Tipo de inhibición enzimática mediante la formación de un complejo irreversible con el sustrato.
En bioquímica , la inhibición suicida , también conocida como inactivación suicida o inhibición basada en mecanismos , es una forma irreversible de inhibición enzimática que ocurre cuando una enzima se une a un análogo de sustrato y forma un complejo irreversible con él a través de un enlace covalente durante la reacción de catálisis normal. El inhibidor se une al sitio activo donde la enzima lo modifica para producir un grupo reactivo que reacciona de manera irreversible para formar un complejo inhibidor-enzima estable. Este suele utilizar un grupo protésico o una coenzima , formando iminas y compuestos carbonílicos alfa y beta insaturados electrófilos .
Ejemplos
Algunos ejemplos clínicos de inhibidores del suicidio incluyen:
Ácido clavulánico , que inhibe la β-lactamasa : el ácido clavulánico se une covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la β-lactamasa, reestructurando la molécula de ácido clavulánico, creando una especie mucho más reactiva que ataca a otro aminoácido en el sitio activo, de forma permanente. inactivándolo y, por tanto, inactivando la enzima β-lactamasa.
El agente nervioso y los pesticidas relacionados, como el paratión, son inhibidores suicidas organofosforados de la acetilcolinesterasa y sus tiempos de envejecimiento dependen de la labilidad de los grupos salientes presentes en la fracción organofosforada de la molécula. [1]
El 5-fluorouracilo actúa como un inhibidor suicida de la timidilato sintasa durante la síntesis de timina a partir de uridina. Esta reacción es crucial para la proliferación de células, particularmente aquellas que proliferan rápidamente (como los tumores cancerosos de rápido crecimiento y muerte ). Al inhibir este paso, las células mueren por muerte sin timina porque no tienen timina para crear más ADN. A menudo se utiliza en combinación con metotrexato , un potente inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa .
Los inhibidores del suicidio se utilizan en lo que se llama " diseño racional de fármacos ", donde el objetivo es crear un sustrato novedoso, basado en mecanismos y sustratos ya conocidos. El objetivo principal de este enfoque es crear sustratos que no reaccionen hasta dentro del sitio activo de esa enzima y que al mismo tiempo sean altamente específicos. Los medicamentos basados en este enfoque tienen la ventaja de producir muy pocos efectos secundarios. [3]
^ Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (julio de 2006). "Análisis de la cinética de inhibición, reactivación y envejecimiento de compuestos organofosforados altamente tóxicos con acetilcolinesterasa humana y porcina". Toxicología . 224 (1–2): 91–9. doi :10.1016/j.tox.2006.04.030. PMID 16720069.
^ Fowler JS (julio de 1977). "2-Metil-3-butin-2-ol como precursor de acetileno en la reacción de Mannich. Una nueva síntesis de inactivadores suicidas de la monoaminooxidasa". La Revista de Química Orgánica . 42 (15): 2637–7. doi :10.1021/jo00435a026. PMID 874623.
^ Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (junio de 2010). "Estrategias para descubrir y eliminar riesgos de inhibidores de enzimas covalentes irreversibles". Futura Química Medicinal . 2 (6): 949–64. doi :10.4155/fmc.10.21. PMC 2904065 . PMID 20640225.