En bioquímica , la lipogénesis es la conversión de ácidos grasos y glicerol en grasas, o un proceso metabólico mediante el cual el acetil-CoA se convierte en triglicéridos para su almacenamiento en grasa . [1] La lipogénesis abarca la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos , siendo este último el proceso mediante el cual los ácidos grasos se esterifican a glicerol antes de empaquetarse en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los ácidos grasos se producen en el citoplasma de las células añadiendo repetidamente unidades de dos carbonos al acetil-CoA. La síntesis de triacilglicerol, por otro lado, ocurre en la membrana del retículo endoplásmico de las células uniendo tres moléculas de ácidos grasos a una molécula de glicerol. Ambos procesos tienen lugar principalmente en el hígado y el tejido adiposo . Sin embargo, también ocurre en cierta medida en otros tejidos como el intestino y el riñón. [2] [3] López y Vidal-Puig publicaron en 2008 una revisión sobre la lipogénesis en el cerebro . [4] Después de ser empaquetada en VLDL en el hígado, la lipoproteína resultante se secreta directamente en la sangre para su entrega a los tejidos periféricos.
La síntesis de ácidos grasos comienza con acetil-CoA y se acumula mediante la adición de unidades de dos carbonos. La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citoplasma de las células mientras que la degradación oxidativa ocurre en las mitocondrias . Muchas de las enzimas para la síntesis de ácidos grasos están organizadas en un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa . [5] Los principales sitios de síntesis de ácidos grasos son el tejido adiposo y el hígado . [6]
Los triglicéridos se sintetizan mediante esterificación de ácidos grasos a glicerol . [1] La esterificación de los ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplásmico de las células mediante vías metabólicas en las que los grupos acilo de los acil-CoA grasos se transfieren a los grupos hidroxilo del glicerol-3-fosfato y del diacilglicerol. [7] Tres cadenas de ácidos grasos están unidas a cada molécula de glicerol. Cada uno de los tres grupos -OH del glicerol reacciona con el extremo carboxilo de una cadena de ácido graso (-COOH). Se elimina el agua y los átomos de carbono restantes se unen mediante un enlace -O- mediante síntesis por deshidratación .
Tanto el tejido adiposo como el hígado pueden sintetizar triglicéridos. Las producidas por el hígado se secretan en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de VLDL se secretan directamente en la sangre, donde funcionan para transportar los lípidos derivados endógenamente a los tejidos periféricos.
La insulina es una hormona peptídica que es fundamental para controlar el metabolismo del cuerpo. El páncreas libera insulina cuando aumentan los niveles de azúcar en sangre y tiene muchos efectos que promueven ampliamente la absorción y el almacenamiento de azúcares, incluida la lipogénesis.
La insulina estimula la lipogénesis principalmente mediante la activación de dos vías enzimáticas. La piruvato deshidrogenasa (PDH), convierte el piruvato en acetil-CoA . La acetil-CoA carboxilasa (ACC), convierte el acetil-CoA producido por la PDH en malonil-CoA . La malonil-CoA proporciona los componentes básicos de dos carbonos que se utilizan para crear ácidos grasos más grandes.
La estimulación de la lipogénesis por insulina también se produce mediante la promoción de la captación de glucosa por el tejido adiposo . [1] El aumento en la absorción de glucosa puede ocurrir mediante el uso de transportadores de glucosa dirigidos a la membrana plasmática o mediante la activación de enzimas lipogénicas y glicolíticas mediante modificación covalente . [8] También se ha descubierto que la hormona tiene efectos a largo plazo sobre la expresión de genes lipogénicos. Se plantea la hipótesis de que este efecto se produce a través del factor de transcripción SREBP-1 , donde la asociación de insulina y SREBP-1 conduce a la expresión genética de la glucoquinasa . [9] Se supone que la interacción de la glucosa y la expresión de genes lipogénicos se controla mediante la concentración creciente de un metabolito desconocido de la glucosa a través de la actividad de la glucoquinasa.
Otra hormona que puede afectar la lipogénesis a través de la vía SREBP-1 es la leptina . Participa en el proceso limitando el almacenamiento de grasa mediante la inhibición de la ingesta de glucosa e interfiriendo con otras vías metabólicas adiposas. [1] La inhibición de la lipogénesis se produce mediante la regulación negativa de la expresión de genes de ácidos grasos y triglicéridos . [10] A través de la promoción de la oxidación de ácidos grasos y la inhibición de la lipogénesis , se descubrió que la leptina controla la liberación de glucosa almacenada en los tejidos adiposos. [1]
Otras hormonas que impiden la estimulación de la lipogénesis en las células adiposas son las hormonas del crecimiento (GH). Las hormonas del crecimiento provocan la pérdida de grasa pero estimulan la ganancia de músculo. [11] Un mecanismo propuesto sobre cómo funciona la hormona es que las hormonas del crecimiento afectan la señalización de la insulina, disminuyendo así la sensibilidad a la insulina y, a su vez, regulando la expresión de la ácido graso sintasa. [12] Otro mecanismo propuesto sugiere que las hormonas del crecimiento pueden fosforilarse con STAT5A y STAT5B , factores de transcripción que forman parte de la familia de transductores de señales y activadores de transcripción (STAT). [13]
También hay evidencia que sugiere que la proteína estimulante de la acilación (ASP) promueve la agregación de triglicéridos en las células adiposas. [14] Esta agregación de triglicéridos se produce mediante el aumento en la síntesis de la producción de triglicéridos. [15]
La insulina estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa . La fosfatasa elimina el fosfato de la piruvato deshidrogenasa, activándola y permitiendo la conversión del piruvato en acetil-CoA. Este mecanismo conduce a una mayor tasa de catálisis de esta enzima, por lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Los niveles elevados de acetil-CoA aumentarán el flujo no sólo a través de la vía de síntesis de grasas sino también del ciclo del ácido cítrico.
La insulina afecta al ACC de manera similar a la PDH. Conduce a su desfosforilación mediante la activación de la fosfatasa PP2A cuya actividad resulta en la activación de la enzima. El glucagón tiene un efecto antagonista y aumenta la fosforilación y desactivación, inhibiendo así el ACC y ralentizando la síntesis de grasas.
Afectar al ACC afecta la tasa de conversión de acetil-CoA en malonil-CoA. El aumento del nivel de malonil-CoA empuja el equilibrio para aumentar la producción de ácidos grasos a través de la biosíntesis. Los ácidos grasos de cadena larga son reguladores alostéricos negativos de ACC y, por lo tanto, cuando la célula tiene suficientes ácidos grasos de cadena larga, eventualmente inhibirán la actividad de ACC y detendrán la síntesis de ácidos grasos.
Las concentraciones de AMP y ATP de la célula actúan como una medida de las necesidades de ATP de una célula. Cuando se agota el ATP, se produce un aumento del 5'AMP. Este aumento activa la proteína quinasa activada por AMP , que fosforila el ACC y, por lo tanto, inhibe la síntesis de grasas. Esta es una forma útil de garantizar que la glucosa no se desvíe por una vía de almacenamiento en momentos en que los niveles de energía son bajos.
El ACC también se activa con citrato. Cuando hay abundante acetil-CoA en el citoplasma celular para la síntesis de grasas, ésta avanza a un ritmo adecuado.
Se ha descubierto que los SREBP desempeñan un papel en los efectos nutricionales u hormonales sobre la expresión del gen lipogénico. [dieciséis]
La sobreexpresión de SREBP-1a o SREBP-1c en células hepáticas de ratón da como resultado la acumulación de triglicéridos hepáticos y niveles más altos de expresión de genes lipogénicos. [17]
La expresión de genes lipogénicos en el hígado a través de glucosa e insulina está moderada por SREBP-1. [18] El efecto de la glucosa y la insulina sobre el factor transcripcional puede ocurrir a través de varias vías; Existe evidencia que sugiere que la insulina promueve la expresión del ARNm de SREBP-1 en adipocitos [19] y hepatocitos. [20] También se ha sugerido que la hormona aumenta la activación transcripcional por SREBP-1 a través de la fosforilación dependiente de MAP-quinasa independientemente de los cambios en los niveles de ARNm. [21] Junto con la insulina, también se ha demostrado que la glucosa promueve la actividad de SREBP-1 y la expresión de ARNm. [22]