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KMT2A

La histona-lisina N- metiltransferasa 2A , también conocida como leucemia linfoblástica aguda 1 ( ALL-1 ), leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto 1 ( MLL1 ), o proteína de dedos de zinc HRX ( HRX ), es una enzima que en los humanos es codificado por el gen KMT2A . [5]

"MLL1 es una histona metiltransferasa considerada un regulador global positivo de la transcripción genética ". Esta proteína pertenece al grupo de enzimas modificadoras de histonas que comprende el dominio de transactivación 9aaTAD [6] y participa en el mantenimiento epigenético de la memoria transcripcional. Su papel como regulador epigenético de la función neuronal es un área de investigación en curso.

Función

Regulación transcripcional

El gen KMT2A codifica un coactivador transcripcional que desempeña un papel esencial en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo temprano y la hematopoyesis . La proteína codificada contiene múltiples dominios funcionales conservados. Uno de estos dominios, el dominio SET , es responsable de su actividad metiltransferasa de histona H3 lisina 4 (H3K4) que media en las modificaciones de la cromatina asociadas con la activación transcripcional epigenética. Enriquecida en el núcleo, la enzima MLL1 trimetila H3K4 ( H3K4me3 ). También regula positivamente la mono y dimetilación de H3K4. [7] Esta proteína es procesada por la enzima Taspasa 1 en dos fragmentos, MLL-C (~180 kDa) y MLL-N (~320 kDa). [8] [9] Estos fragmentos luego se ensamblan en diferentes complejos multiproteicos que regulan la transcripción de genes diana específicos, incluidos muchos de los genes HOX .

El perfil del transcriptoma después de la eliminación de MLL1 en neuronas corticales reveló una disminución de los picos de H3K4me3 unidos al promotor en 318 genes, y 31 de ellos tenían una expresión y unión al promotor significativamente disminuidas. [10] Entre ellos se encontraban Meis2 , un factor de transcripción homeobox fundamental para el desarrollo de las neuronas del prosencéfalo [11] [12] y Satb2 , una proteína implicada en la diferenciación neuronal. [13]

Las translocaciones cromosómicas múltiples que involucran a este gen son la causa de ciertas leucemias linfoides agudas y leucemias mieloides agudas . El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [14]

Cognición y emoción

Se ha demostrado que MLL1 es un importante regulador epigenético de comportamientos complejos. Los modelos de roedores de disfunción de MLL1 en las neuronas del cerebro anterior mostraron que la eliminación condicional produce una ansiedad elevada y una cognición defectuosa. La eliminación específica de MLL1 en la corteza prefrontal da como resultado los mismos fenotipos, así como déficits de memoria de trabajo. [10]

Células madre

Se ha descubierto que MLL1 es un regulador importante de las células madre derivadas de epiblastos , células madre derivadas de epiblastos posteriores a la implantación que muestran pluripotencia pero muchas diferencias reconocibles con respecto a las células madre embrionarias tradicionales derivadas de la masa celular interna antes de la implantación. Se demostró que la supresión de la expresión de MLL1 es adecuada para inducir una morfología y un comportamiento similares a los de ESC dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento. Se ha propuesto que el inhibidor de molécula pequeña MM-401, que se usó para inhibir MLL1, cambia la distribución de H3K4me1 , la metilación única de la histona H3 lisina 4, para que se regule a la baja significativamente en los objetivos de MLL1, lo que conduce a una disminución de la expresión de MLL1. objetivos, en lugar de una regulación directa de los marcadores centrales de pluripotencia. [15]

Estructura

Gene

El gen KMT2A tiene 37 exones y reside en el cromosoma 11 en q23. [14]

Proteína

KMT2A tiene más de una docena de compañeros de unión y se escinde en dos partes, un fragmento N-terminal más grande , implicado en la represión genética, y un fragmento C-terminal más pequeño , que es un activador transcripcional. [16] La escisión, seguida de la asociación de los dos fragmentos, es necesaria para que KMT2A esté completamente activo. Como muchas otras metiltransferasas , los miembros de la familia KMT2 existen en complejos nucleares de múltiples subunidades (COMASS humano), donde otras subunidades también median la actividad enzimática. [17]

Importancia clínica

La trimetilación anormal de H3K4 se ha implicado en varios trastornos neurológicos como el autismo. [18] Los seres humanos con enfermedades cognitivas y del desarrollo neurológico a menudo tienen una desregulación de la metilación de H3K4 en las neuronas de la corteza prefrontal (PFC). [18] [19] [20] También puede participar en el proceso de regulación negativa de GAD67 en la esquizofrenia . [19]

MLL1 es necesario para la expresión de genes relacionados con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y promueve una mayor inflamación. [21]

Los reordenamientos del gen MLL1 están asociados con leucemias agudas agresivas , tanto linfoblásticas como mieloides. [22] A pesar de ser una leucemia agresiva, el subtipo reordenado MLL1 tuvo las tasas de mutación más bajas reportadas para cualquier cáncer. [23]

Las mutaciones en MLL1 causan el síndrome de Wiedemann-Steiner y la leucemia linfoblástica aguda . [24] Las células leucémicas de hasta el 80 por ciento de los bebés con ALL-1 tienen un reordenamiento cromosómico que fusiona el gen MLL1 con un gen en un cromosoma diferente. [23]

Interacciones

Se ha demostrado que MLL (gen) interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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