Las enzimas modificadoras de histonas son enzimas involucradas en la modificación de sustratos de histonas después de la traducción de proteínas y afectan los procesos celulares, incluida la expresión genética . [1] [2] Para almacenar de forma segura el genoma eucariota , el ADN se envuelve alrededor de cuatro proteínas histonas centrales (H3, H4, H2A, H2B), que luego se unen para formar nucleosomas . Estos nucleosomas se pliegan aún más formando cromatina altamente condensada , lo que hace que el material genético del organismo sea mucho menos accesible a los factores necesarios para la transcripción genética , la replicación , la recombinación y la reparación del ADN . [3] [4] Posteriormente, los organismos eucariotas han desarrollado mecanismos intrincados para superar esta barrera represiva impuesta por la cromatina mediante la modificación de histonas , un tipo de modificación postraduccional que normalmente implica unir covalentemente ciertos grupos a residuos de histonas. Una vez agregados a la histona, estos grupos (directa o indirectamente) provocan una conformación de histona laxa y abierta, eucromatina , o una conformación de histona cerrada y apretada, heterocromatina . La eucromatina marca la transcripción activa y la expresión genética , ya que el ligero empaquetamiento de histonas de esta manera permite la entrada de proteínas involucradas en el proceso de transcripción. Como tal, la heterocromatina apretada marca la ausencia de expresión genética actual. [4]
Las cuatro modificaciones de histonas comunes y sus respectivas enzimas escritoras y borradoras se muestran en la siguiente tabla. [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]
Acetilación
El estado dinámico de acetilación/desacetilación de histonas regulado por las enzimas HAT y HDAC ; La acetilación de histonas altera la accesibilidad de la cromatina.
La acetilación de histonas , o la adición de un grupo acetilo a las histonas, se ve facilitada por las histonas acetiltransferasas (HAT) que se dirigen a los residuos de lisina (K) en la cola de histona N-terminal . Las histonas desacetilasas (HDAC) facilitan la eliminación de dichos grupos. La carga positiva de una histona siempre se neutraliza tras la acetilación, creando eucromatina que aumenta la transcripción y expresión del gen diana. [16] Los residuos de lisina 9, 14, 18 y 23 de la histona central H3 y los residuos 5, 8, 12 y 16 de H4 están todos destinados a la acetilación. [17] [18]
Metilación
La metilación de histonas implica la adición de grupos metilo a las histonas, principalmente en residuos de lisina (K) o arginina (R) . La adición y eliminación de grupos metilo se lleva a cabo mediante histonas metiltransferasas (HMT) e histonas desmetilasas (KDM), respectivamente. La metilación de histonas es responsable de la activación o represión de genes, según el sitio objetivo, y desempeña un papel importante en el desarrollo y el aprendizaje. [19]
La ubiquitinación es una modificación postraduccional que implica la adición de proteínas ubiquitina a proteínas diana. Las histonas a menudo están ubiquitinadas con una molécula de ubiquitina (monoubiquitinación), pero también pueden modificarse con cadenas de ubiquitina (poliubiquitinación), las cuales pueden tener efectos variables sobre la transcripción genética. [23] Las ubiquitina ligasas agregan estas proteínas de ubiquitina, mientras que las enzimas desubiquitinantes (DUB) eliminan estos grupos. [24] La ubiquitinación de la histona central H2A generalmente reprime la expresión genética, ya que previene la metilación en H3K4, mientras que la ubiquitinación de H2B es necesaria para la metilación de H3K4 y puede conducir tanto a la activación como a la represión del gen. [ cita necesaria ] Además, la ubiquitinación de histonas está relacionada con el mantenimiento genómico, ya que la ubiquitinación de la histona H2AX está involucrada en el reconocimiento del daño del ADN en las roturas de doble cadena del ADN . [26]
Modificaciones de histonas poco comunes
En la siguiente tabla se enumeran modificaciones de histonas adicionales poco frecuentes y sus efectos. [28] [29] [30] [31] [32] [33] [ 34] [35] [36] [37] [ 38] [39] [40] [41]
O-GlcNAcilación
Un residuo de treonina O-GlcNAcilado . El resto GlcNAc se muestra en rojo mientras que la treonina modificada se muestra en negro.
Se sabe que la presencia de O-GlcNAcilación (O-GlcNAc) en los residuos de histonas de serina (S) y treonina (T) media otras modificaciones postranscripcionales de histonas. La adición y eliminación de grupos GlcNAc se realiza mediante O-GlcNAc transferasa (OGT) y O-GlcNAcase (OGA) respectivamente. Si bien nuestra comprensión de estos procesos es limitada, se ha descubierto que la GlcNAcilación de S112 en la histona central H2B promueve la monoubiquitinación de K120. [28] De manera similar, OGT se asocia con el complejo HCF1 que interactúa con BAP1 para mediar en la desubiquitinación de H2A. OGT también participa en la trimetilación de H3K27 y crea un complejo correpresor para promover la desacetilación de histonas al unirse a SIN3A . [29]
Al igual que los PARP 2 y 3, la actividad catalítica de PARP-1 se activa mediante fragmentos de ADN discontinuos , fragmentos de ADN con roturas monocatenarias . PARP-1 se une a las histonas cerca del eje por donde el ADN entra y sale del nucleosoma y, además, interactúa con numerosas proteínas asociadas a la cromatina que permiten una asociación indirecta con la cromatina. [34] Al unirse a la cromatina, PARP-1 produce marcas de histonas represivas que pueden alterar el estado conformacional de las histonas e inhibir la expresión genética para que pueda tener lugar la reparación del ADN . Otras vías de regulación de la transcripción por parte de PARP-1 incluyen actuar como corregulador de la transcripción , regulación del ARN y modulación de la metilación del ADN mediante la inhibición de la ADN metiltransferasa Dnmt1 . [34] [36]
La citrulinación , o deiminación, es el proceso mediante el cual el aminoácido arginina (R) se convierte en citrulina . Las proteínas arginina deiminasas (PAD) reemplazan el grupo cetimina de la arginina con un grupo cetona para formar la citrulina. [42] PAD4 es la desaminasa involucrada en la modificación de histonas y convierte la arginina en citrulina en las histonas H3 y H4; debido a que la metilación de la arginina en estas histonas es importante para la activación transcripcional, la citrulinación de ciertos residuos puede causar la pérdida final de la metilación, lo que lleva a una disminución de la transcripción genética; [37] Se ha identificado citrulinación específica de los residuos H3R2, H3R8, H3R17 y H3R26 en células de cáncer de mama. [38] Según una investigación realizada en 2019, se cree que este proceso es irreversible. [39]
H3P38 se encuentra cerca del residuo de lisina (K) H3K36, y los cambios en P38 pueden afectar el estado de metilación de K36. Los dos posibles isómeros de P38 disponibles, cis y trans, provocan efectos diferenciales opuestos entre sí. La posición cis induce histonas compactas y disminuye la capacidad de las proteínas para unirse al ADN, previniendo así la metilación de K36 y disminuyendo la transcripción genética. Por el contrario, la posición trans de P38 promueve una conformación de histonas más abierta, lo que permite la metilación de K36 y conduce a un aumento de la transcripción genética. [40]
Papel en la investigación
Cáncer
Las alteraciones en las funciones de las enzimas modificadoras de histonas desregulan el control de los procesos basados en la cromatina, lo que en última instancia conduce a la transformación oncogénica y al cáncer . [43] Tanto la metilación del ADN como las modificaciones de las histonas muestran patrones de distribución en las células cancerosas. [44] [45] Estas alteraciones epigenéticas pueden ocurrir en diferentes etapas de la tumorigénesis y, por lo tanto, contribuir tanto al desarrollo como a la progresión del cáncer. [45]
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