La familia A que contiene pliegues BPI, miembro 4 (BPIFA4) es una proteína no humana codificada por el gen Bpifa4 en mamíferos como monos, gatos y vacas, pero no aparece en roedores ni humanos. [3] [4] También se conoce como Latherin en caballos, codificada por el gen Lath/Bpifa4 , pero es algo divergente de las otras especies. [5] [6] [7] Latherin/BPIFA4 es una proteína secretada que se encuentra en la saliva y el sudor.
En los humanos, no se expresa ninguna proteína funcional, por lo que BPIFB4P se denomina pseudogen . [7] [8] [9] Sin embargo, sí aparece una proteína no funcional, conocida como proteína BASE , secretada por líneas celulares de cáncer de mama y tejido de glándulas salivales (ver sección a continuación). [10] [11]
BPIFA3 es un miembro de una superfamilia de proteínas plegadas BPI definida por la presencia del pliegue proteico bactericida/que aumenta la permeabilidad (pliegue BPI) que está formado por dos dominios similares en forma de "bumerán". [12] Esta superfamilia también se conoce como la familia BPI/LBP/PLUNC o la familia BPI / LPB / CETP . [13] El pliegue BPI crea bolsillos de unión apolares que pueden interactuar con moléculas hidrófobas y anfipáticas , como las cadenas de carbono acilo del lipopolisacárido que se encuentran en las bacterias Gram-negativas , pero los miembros de esta familia pueden tener muchas otras funciones.
Los genes de la superfamilia BPI/LBP/PLUNC se encuentran en todas las especies de vertebrados, incluidos homólogos distantes en especies no vertebradas como insectos, moluscos y lombrices intestinales. [7] [14] Dentro de esa amplia agrupación se encuentra la familia de genes BPIF cuyos miembros codifican el motivo estructural del pliegue BPI y se encuentran agrupados en un solo cromosoma, por ejemplo, el cromosoma 20 en humanos, el cromosoma 2 en ratones, el cromosoma 3 en ratas, el cromosoma 17 en cerdos y el cromosoma 13 en vacas. La familia de genes BPIF se divide en dos agrupaciones, BPIFA y BPIFB. En humanos, BIPFA consta de 3 genes que codifican proteínas BPIFA1 , BPIFA2 , BPIFA3 y 1 pseudogén BPIFA4P ; mientras que BPIFB consta de 5 genes que codifican proteínas BPIFB1 , BPIFB2 , BPIFB3 , BPIFB4 , BPIFB6 y 2 pseudogenes BPIFB5P , BPIFB9P . Lo que aparecen como pseudogenes en humanos pueden aparecer como genes completamente funcionales en otras especies.
Aunque BPIFA4P se identifica como un pseudogén en humanos, [7] [9] la secuencia de ARN para una proteína putativa se ha detectado en niveles moderados en varias glándulas (incluyendo salivales y mamilares), piel y cáncer de mama. [15] [11] Ese patrón es consistente con la expresión de BPIFA4/Latherin normal encontrado en la saliva y el sudor de otras especies como vacas, [4] caballos, [5] [6] y ovejas. [16] La función de BPIFA4 en esas especies está asociada con las propiedades de los miembros de la familia de genes BPIFA de ser un surfactante y unirse a lipopolisacáridos bacterianos . El sudor ayuda a los animales a refrescarse, y en animales con pieles/pelaje BPIFA4/Latherin reduce significativamente la tensión superficial del sudor, actuando como un agente humectante para facilitar el enfriamiento por evaporación. Además, se especula que la presencia de una proteína surfactante en la saliva de animales rumiantes (por ejemplo, vacas, caballos, ovejas) puede ayudar en la masticación de grandes cantidades de materia vegetal en su dieta. [6] El BPIFA4 en la saliva también puede funcionar como una primera línea de defensa contra las bacterias, a través de funciones bactericidas similares a otros miembros de la familia BIPFA y BIPFB.
La expresión de un producto pseudogénico en humanos ha provocado problemas no resueltos sobre BPIFA4 en humanos. Esta situación poco común fue resumida por Bingle y sus colegas de la Universidad de Sheffield , quienes realizaron un trabajo extenso sobre la familia BPI/LBP/PLUNC:
" El BPIFA4 humano parece ser un ejemplo de un pseudogén (y debería identificarse apropiadamente como BPIFA4P ) que quizás se describa mejor como un gen 'moribundo', ya que parece ser transcrito y traducido, pero ya no codifica un producto proteico funcional". [17]
Esa proteína no funcional llegó a conocerse como proteína BASE ( expresión de cáncer de mama y glándula salival ) . [11] Utilizando un método de detección para identificar genes humanos que codifican proteínas de membrana , investigadores del Instituto Nacional del Cáncer descubrieron en 2003 un gen previamente no caracterizado en líneas celulares de cáncer de mama. Con técnicas de RT-PCR y Northern blot , detectaron la expresión de ARN BASE en varias líneas celulares de cáncer de mama pero no en tejido mamario normal. Por separado, se encontró expresión de ARN BASE en tumores de glándulas salivales y tejido de glándulas salivales normales. [11] [18] Por lo tanto, el acrónimo se ideó para reflejar ese patrón. Los investigadores del EMBL posteriormente confirmaron la expresión de BASE/BPIFA4P en ~50% de las muestras reales de tumores de cáncer de mama que analizaron. [19] En particular, la expresión de BASE/BPIFA4P estaba presente en tumores con altos niveles de receptor de estrógeno ERα pero no en tumores con bajo ERα. Sin embargo, se ha demostrado experimentalmente que el estrógeno reprime la expresión del gen BASE/BPIFA4P, mientras que el factor de transcripción FOXA1 activa la expresión de BASE/BPIFA4P. Es probable que la interacción indeterminada entre ERα y FOXA1 sea importante en la enfermedad con receptores hormonales positivos y en la resistencia antihormonal adquirida. [20] Aunque nunca se investigó la función potencial de la proteína BASE, la presencia del gen BASE/BPIFA4P se consideró, no obstante, un marcador potencialmente útil para la detección del cáncer de mama.
El gen BASE depositado en bases de datos estadounidenses y europeas fue finalmente reconocido como miembro de la familia BPI/LBP/PLUNC y posteriormente reetiquetado como BPIFA4P . [7] Se reconoció además que a diferencia de otros genes de primates para BPIFA4, al gen BASE/BPIFA4P humano le faltaba un solo nucleótido en el exón 6. Esa eliminación causa una mutación por cambio de marco que da como resultado un codón de terminación "prematuro" . [17] La proteína BASE humana resultante es mucho más corta que las proteínas funcionales BPIFA4 y Latherin de otras especies. El análisis original predijo que la proteína BASE tendría un tamaño de 19,5 kDa , [9] pero los Western blots muestran que la proteína migra a un tamaño mayor de 22 kDa. [21] Esta proteína BASE humana truncada carece de elementos estructurales clave de una proteína BPIFA4 funcional, es decir, un segmento α-helicoidal largo que crea el pliegue BPI. Sin esto, BASE no puede funcionar como cualquier otro miembro de la familia BPI/LBP/PLUNC y, por lo tanto, se considera sin función.
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