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TOP3A

La ADN topoisomerasa 3-alfa es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TOP3A . [5] [6]

Función

Este gen codifica una topoisomerasa del ADN, una enzima que controla y altera los estados topológicos del ADN durante la transcripción. Esta enzima cataliza la ruptura y la unión transitoria de una sola hebra de ADN, lo que permite que las hebras pasen una a través de la otra, reduciendo así el número de superenrollamientos y alterando la topología del ADN. Esta enzima forma un complejo con BLM que funciona en la regulación de la recombinación en las células somáticas. [6]

Mitosis

Un modelo actual de recombinación meiótica, iniciada por una rotura o brecha de doble cadena, seguida de un apareamiento con un cromosoma homólogo y una invasión de la cadena para iniciar el proceso de reparación recombinatoria. La reparación de la brecha puede conducir al entrecruzamiento (CO) o no entrecruzamiento (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación CO ocurre mediante el modelo de unión doble de Holliday (DHJ), ilustrado a la derecha, arriba. Se cree que los recombinantes NCO ocurren principalmente mediante el modelo de anexión de cadena dependiente de síntesis (SDSA), ilustrado a la izquierda, arriba. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA.

La recombinación durante la meiosis suele iniciarse por una rotura de doble cadena de ADN (DSB). Durante la recombinación, se cortan secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura en un proceso llamado resección . En el paso de invasión de la cadena que sigue, un extremo 3' sobresaliente de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento ( D-loop ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia posterior de eventos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que conducen a un recombinante cruzado (CO) o no cruzado (NCO) (consulte Recombinación genética y consulte la Figura). La vía que conduce a un NCO se conoce como recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA) .

En la planta Arabidopsis thaliana , múltiples mecanismos limitan los CO meióticos. [7] Durante la meiosis, las helicasas TOP3A y RECQ4A/B antagonizan la formación de CO en paralelo a la helicasa FANCM. [7] Sequela-Arnaud et al. [7] sugirieron que los números de CO están restringidos debido a los costos a largo plazo de la recombinación de CO, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidas por la selección natural pasada .

En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , el heterodímero topoisomerasa III (TOP3) -RMI1 (que cataliza el paso de una sola hebra de ADN) forma un complejo conservado con la helicasa Sgs1 (un ortólogo de la helicasa del síndrome de Bloom humana ). Este complejo promueve la formación temprana de recombinantes NCO durante la meiosis [8] La actividad de paso de hebra TOP3-RMI1 parece tener dos funciones importantes durante la meiosis. [8] En primer lugar, la actividad de paso de hebra se emplea temprano en coordinación con la helicasa Sgs1 para promover la elección adecuada de la vía de recombinación. En segundo lugar, la actividad de paso de hebra se utiliza más tarde, independientemente de la helicasa Sgs1, para prevenir la persistencia de enredos de hebras irresolubles en intermediarios de recombinación.

Interacciones

Se ha demostrado que TOP3A interactúa con la proteína del síndrome de Bloom . [9] [10] [11] [12]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000177302 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000284238, ENSG00000177302 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002814 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Elsea SH, Fritz E, Schoener-Scott R, Meyn MS, Patel PI (enero de 1998). "Mapa del gen de la topoisomerasa III dentro de la región crítica del síndrome de Smith-Magenis: análisis de la distribución del ciclo celular y la sensibilidad a la radiación". American Journal of Medical Genetics . 75 (1): 104–8. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19980106)75:1<104::AID-AJMG21>3.0.CO;2-P. PMID  9450867.
  6. ^ ab "Gen Entrez: TOP3A topoisomerasa (ADN) III alfa".
  7. ^ abc Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, Lemhemdi A, Macaisne N, Van Leene J, Gevaert K, De Jaeger G, Chelysheva L, Mercier R (abril de 2015). "Múltiples mecanismos limitan los cruces meióticos: TOP3α y dos homólogos de BLM antagonizan los cruces en paralelo a FANCM". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (15): 4713–8. Código Bib : 2015PNAS..112.4713S. doi : 10.1073/pnas.1423107112 . PMC 4403193 . PMID  25825745. 
  8. ^ ab Kaur H, De Muyt A, Lichten M (febrero de 2015). "La decatenasa monocatenaria de ADN Top3-Rmi1 es fundamental para la formación y resolución de intermediarios de recombinación meiótica". Molecular Cell . 57 (4): 583–94. doi :10.1016/j.molcel.2015.01.020. PMC 4338413 . PMID  25699707. 
  9. ^ Wu L, Davies SL, North PS, Goulaouic H, Riou JF, Turley H, Gatter KC, Hickson ID (marzo de 2000). "El producto del gen del síndrome de Bloom interactúa con la topoisomerasa III". The Journal of Biological Chemistry . 275 (13): 9636–44. doi : 10.1074/jbc.275.13.9636 . PMID  10734115.
  10. ^ Freire R, d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson ID, Jackson SP (agosto de 2001). "La escisión del producto del gen del síndrome de Bloom durante la apoptosis por la caspasa-3 da como resultado una interacción alterada con la topoisomerasa IIIalfa". Nucleic Acids Research . 29 (15): 3172–80. doi :10.1093/nar/29.15.3172. PMC 55826 . PMID  11470874. 
  11. ^ Hu P, Beresten SF, van Brabant AJ, Ye TZ, Pandolfi PP, Johnson FB, Guarente L, Ellis NA (junio de 2001). "Evidencia de la interacción de BLM y topoisomerasa IIIalfa en la estabilidad genómica". Human Molecular Genetics . 10 (12): 1287–98. doi : 10.1093/hmg/10.12.1287 . PMID  11406610.
  12. ^ Brosh RM, Li JL, Kenny MK, Karow JK, Cooper MP, Kureekattil RP, Hickson ID, Bohr VA (agosto de 2000). "La proteína de replicación A interactúa físicamente con la proteína del síndrome de Bloom y estimula su actividad helicasa". The Journal of Biological Chemistry . 275 (31): 23500–8. doi : 10.1074/jbc.M001557200 . hdl : 10026.1/10318 . PMID  10825162.

Lectura adicional