Una oxaziridina es una molécula orgánica que presenta un heterociclo de tres miembros que contiene oxígeno, nitrógeno y carbono. En su mayor aplicación, las oxaziridinas son intermediarios en la producción industrial de hidracina . Los derivados de oxaziridina también se utilizan como reactivos especializados en química orgánica para una variedad de oxidaciones, incluida la alfa hidroxilación de enolatos, la epoxidación y aziridinación de olefinas y otras reacciones de transferencia de heteroátomos. Las oxaziridinas también sirven como precursores de nitronas y participan en cicloadiciones [3+2] con varios heterocumulenos para formar heterociclos sustituidos de cinco miembros. Los derivados quirales de oxaziridina provocan una transferencia asimétrica de oxígeno a los enolatos proquirales, así como a otros sustratos. Algunas oxaziridinas también tienen la propiedad de una alta barrera a la inversión del nitrógeno, lo que permite la posibilidad de quiralidad en el centro del nitrógeno.
Los derivados de oxaziridina fueron reportados por primera vez a mediados de la década de 1950 por Emmons [2] y posteriormente por Krimm [3] y Horner y Jürgens. [4] Mientras que el oxígeno y el nitrógeno suelen actuar como nucleófilos debido a su alta electronegatividad , las oxaziridinas permiten la transferencia electrofílica de ambos heteroátomos. Esta reactividad inusual se debe a la presencia del anillo de tres miembros altamente tenso y al enlace NO relativamente débil. Los nucleófilos tienden a atacar el nitrógeno de aziridina cuando el sustituyente de nitrógeno es pequeño (R 1 = H), y el átomo de oxígeno cuando el sustituyente de nitrógeno tiene un mayor volumen estérico . La electrónica inusual del sistema de oxaziridina se puede aprovechar para realizar una serie de reacciones de transferencia de oxígeno y nitrógeno que incluyen, entre otras: α-hidroxilación de enolatos , epoxidación de alquenos, oxidación selectiva de sulfuros y seleniuros , aminación de N -nucleófilos y N -acilamidación.
El proceso de peróxido para la producción industrial de hidracina mediante la oxidación de amoníaco con peróxido de hidrógeno en presencia de cetonas se desarrolló a principios de los años 1970. [5] [6]
Las canforsulfoniloxaziridinas quirales resultaron útiles en la síntesis de productos complejos, como el taxol, que se comercializa como agente quimioterapéutico. Tanto la síntesis total de Holton Taxol como la síntesis total de Wender Taxol presentan α-hidroxilación asimétrica con canforsulfoniloxaziridina.
Los dos enfoques principales para la síntesis de NH, N-alquil y N-ariloxaziridinas son la oxidación de iminas con perácidos (A) y la aminación de carbonilos (B).
Además, la oxidación de iminas quirales y la oxidación de iminas con perácidos quirales pueden producir oxaziridinas enantiopras. Algunas oxaziridinas tienen la propiedad única de tener átomos de nitrógeno configuracionalmente estables a temperatura ambiente debido a una barrera de inversión de 100 a 130 kJ/mol. Se informan oxaziridinas enantiopras donde la estereoquímica se debe enteramente al nitrógeno configuracionalmente estable. [7]
A finales de la década de 1970 y principios de la de 1980, Franklin A. Davis sintetizó las primeras N -sulfoniloxaziridinas, que actúan exclusivamente como reactivos de transferencia de oxígeno y son la clase de oxaziridinas más utilizada en la actualidad. [8] Aunque originalmente se sintetizaba con mCPBA y el catalizador de transferencia de fase cloruro de benciltrimetilamonio, ahora prevalece una síntesis mejorada utilizando oxona como oxidante. [9]
Hoy en día se utilizan muchas N-sulfoniloxaziridinas, cada una con propiedades y reactividad ligeramente diferentes. Estos reactivos se resumen en la siguiente tabla. [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
Con sustituyentes perfluoroalquilo altamente aceptores de electrones , las oxaziridinas exhiben una reactividad más similar a la de los dioxiranos que las oxaziridinas típicas. [19] En particular, las perfluoroalquiloxaziridinas hidroxilan ciertos enlaces CH con alta selectividad. Las oxaziridinas perfluoradas se pueden sintetizar sometiendo una imina perfluorada a peróxido de perfluorometil fluorocarbonilo y un fluoruro metálico para que actúe como eliminador de HF. [19]
Las oxaziridinas son intermediarios en el proceso de peróxido para la producción de hidracina . Muchos millones de kilogramos de hidracina se producen anualmente mediante este método que implica un paso en el que se oxida el amoníaco en presencia de metiletilcetona para dar oxaziridina: [20]
En pasos posteriores, la oxaziridina se convierte en hidrazona, que es la inmediata en el camino a hidracina:
Las α-hidroxicetonas, o aciloínas , son motivos sintéticos importantes presentes en muchos productos naturales. Las α-hidroxicetonas se han sintetizado de muchas maneras, incluida la reducción de α-dicetonas, la sustitución de un grupo saliente por un hidroxilo y la oxidación directa de un enolato. El oxodiperoximolibdeno (piridina) - (triamida hexametilfosfórica) (MoOPH) y las N -sulfoniloxaziridinas son las fuentes electrófilas de oxígeno más comunes implementadas en este proceso. Una ventaja de usar N -sulfoniloxaziridinas es que casi invariablemente se observa una mayor inducción quiral en relación con MoOPH y otros oxidantes. [21] Se informa un alto rendimiento (77–91%) y dr (95:5 – 99:1) para la α-hidroxilación con el auxiliar quiral de Evans con N -sulfoniloxaziridina como electrófilo. [21] La inducción quiral se ha demostrado con muchas otras cetonas quirales y cetonas con auxiliares quirales , incluidos SAMP y RAMP. [10]
Se ha informado de un extenso trabajo sobre la hidroxilación asimétrica de enolatos proquirales con derivados de canforsulfoniloxaziridina, logrando un exceso enantiomérico de moderado a alto . [13] El estado de transición propuesto comúnmente aceptado que justifica este resultado estereoquímico implica un estado de transición abierto donde la masa estérica de R 1 determina la cara de aproximación. [10]
La selectividad de algunas hidroxilaciones puede mejorarse drásticamente en algunos casos con la adición de grupos coordinadores alfa al anillo de oxaziridina como las oxaziridinas 3b y 3c en la tabla anterior. [16] En estos casos, se propone que la reacción avance a través de un estado de transición cerrado donde el oxianión metálico se estabiliza mediante quelación del sulfato y los grupos coordinadores en el esqueleto de alcanfor. [10]
La α-hidroxilación con oxaziridinas se ha implementado ampliamente en síntesis total. Es un paso clave tanto en la síntesis total de Holton Taxol como en la síntesis total de Wender Taxol . Además, Forsyth implementó la transformación en su síntesis del sistema C3-C14 (1,7-dioxaspiro[5.5]undec-3-eno sustituido) del ácido okadaico . [22]
La epoxidación de alquenos es una reacción común porque los epóxidos pueden derivatizarse de varias formas útiles. Clásicamente, la epoxidación en laboratorio se lleva a cabo con mCPBA u otros perácidos. Se ha descubierto que las oxaziridinas son útiles para la formación de epóxidos altamente sensibles a los ácidos. [7] (-) -Chaetominina se sintetizó mediante epoxidación de oxaziridina como una transformación de etapa tardía como se ve a continuación. [23]
Otra transformación de alta utilidad sintética es la epoxidación asimétrica . Existen varias epoxidaciones asimétricas: la epoxidación de Sharpless , la epoxidación de Jacobsen-Katsuki y la epoxidación de Juliá-Colonna . Estos métodos requieren una funcionalidad específica para lograr la selectividad. La epoxidación de Sharpless es específica de alcoholes alílicos, la epoxidación de Jacobsen requiere arilalquenos cis -disustituidos y la epoxidación de Juliá requiere cetonas α-β insaturadas . Las oxaziridinas quirales actúan estereoespecíficamente sobre muchos alquenos no funcionalizados. [7] Incluso es posible efectuar una epoxidación estereoespecífica catalíticamente en la unidad quiral de oxaziridina. Es posible que sea necesario realizar más investigaciones sobre estas reacciones antes de que los niveles de exceso enantiomético se vuelvan prácticos para la síntesis a gran escala. Lusinichi et al. han investigado la epoxidación asimétrica con una sal quiral de oxaziridinio utilizando oxona como oxidante estequiométrico que se ve a continuación. [24]
Se sabe que las oxaziridinas perfluoradas hidroxilan hidrocarburos inactivados con notable regio y diastereoespecificidad. [19] Esta es una transformación muy codiciada, y rara vez se rivaliza con una reactividad y especificidad similares, especialmente considerando la naturaleza no metálica del oxidante. Las oxaziridinas perfluoradas muestran una alta selectividad hacia los hidrógenos terciarios . Nunca se ha observado la hidroxilación de carbonos primarios y la dihidroxilación de un compuesto con dos sitios oxidables. La retención de la estereoquímica es muy alta, a menudo del 95 al 98%. (La retención de la estereoquímica se puede mejorar aún más mediante la adición de una sal de fluoruro). [25]
Las oxaziridinas con nitrógenos no sustituidos o acilados son capaces de transferir átomos de nitrógeno, aunque esta reactividad ha recibido mucha menos atención. [26]
La aminación de nucleófilos con oxaziridinas N -no sustituidas es bastante versátil en cuanto a la variedad de posibles nucleófilos y productos correspondientes. Las hidrazinas pueden derivarse de la aminación de aminas secundarias o terciarias, la hidroxilamina y las tiohidroxaminas pueden formarse a partir de sus correspondientes alcoholes y tioles , las sulfimidas pueden formarse a partir de tioéteres y las α-aminocetonas pueden formarse mediante el ataque de los correspondientes enolatos. [27]
La transferencia de aminas aciladas es más difícil que la de aminas no sustituidas, aunque, a diferencia de la transferencia de aminas mediante oxaziridinas, no existen métodos alternativos que transfieran directamente aminas aciladas. [27] La transferencia de acilamina se ha realizado principalmente utilizando aminas e hidrazinas como nucleófilos. Se han realizado con éxito muy pocas transferencias de nitrógenos acilados a nucleófilos de carbono, aunque algunas existen en la literatura. [27]
Se ha descubierto que las oxaziridinas sufren reacciones de reordenamiento mediante un mecanismo radical cuando se irradian con luz ultravioleta o en presencia de un único reactivo de transferencia de electrones como Cu I. Las oxaziridinas espirocíclicas sufren expansiones de anillo hasta la lactama correspondiente . [28] El sustituyente migratorio está determinado por un efecto estereoelectrónico en el que el grupo trans al par solitario del nitrógeno siempre será el producto de migración predominante. [29] A la luz de este efecto, es posible aprovechar el nitrógeno quiral debido a la alta barrera de inversión para dirigir el reordenamiento. Este fenómeno se demuestra por las selectividades observadas en los reordenamientos siguientes. En la transposición de la izquierda se observa exclusivamente el producto termodinámicamente desfavorable, mientras que en la reacción de la derecha se favorece el producto derivado del radical intermedio menos estable. [28]
Aubé aprovecha esta reordenación como paso clave en su síntesis de (+)- yohimbina , [28] un medicamento natural clasificado por los NIH como posiblemente eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil y los problemas sexuales causados por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . [30]
También es notable que las oxaziridinas se reordenen térmicamente en nitronas . La selectividad cis-trans de la nitrona resultante es pobre, sin embargo, los rendimientos van de buenos a excelentes. Se cree que algunas oxaziridinas se racemizan con el tiempo a través de un intermediario nitrona. [7]
Las oxaziridinas experimentan reacciones de cicloadición con heterocumulenos para producir una serie de heterociclos únicos de cinco miembros, como se muestra en la siguiente figura. Esta reactividad se debe al anillo de tres miembros tenso y al enlace NO débil. [7]
