La familia de quinasas Src es una familia de quinasas de tirosina no receptoras que incluye nueve miembros: Src , Yes , Fyn y Fgr , que forman la subfamilia SrcA, Lck , Hck , Blk y Lyn en la subfamilia SrcB, y Frk en su propia subfamilia. Frk tiene homólogos en invertebrados como moscas y gusanos, y existen homólogos de Src en organismos tan diversos como los coanoflagelados unicelulares , pero las subfamilias SrcA y SrcB son específicas de los vertebrados. Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios conservados: un segmento miristoilado N-terminal , un dominio SH2 , un dominio SH3 , una región de enlace, un dominio de quinasa de tirosina y una cola C-terminal . [1]
Las quinasas de la familia Src interactúan con muchas proteínas citosólicas, nucleares y de membrana celulares, modificando estas proteínas mediante la fosforilación de residuos de tirosina. Se han descubierto varios sustratos para estas enzimas . [2] [3] [4] La desregulación, incluida la activación constitutiva o la sobreexpresión, puede contribuir a la progresión de la transformación celular y la actividad oncogénica. [5]
Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios distintos, entre ellos un segmento N-terminal miristoilado, un dominio SH2, un dominio SH3, una región de enlace, un dominio de tirosina quinasa y una cola C-terminal. Las quinasas Src son conocidas por tener una cola C-terminal característicamente corta que contiene un sitio de fosforilación autoinhibitorio. Los dominios SH2 y SH3 existen en una conformación que bloquea el dominio catalítico en un estado inactivo.
La miristoilación es una modificación postraduccional caracterizada por la unión covalente de un grupo miristoilo a un residuo de glicina N-terminal. Permite interacciones débiles proteína-proteína y proteína-lípido. La miristoilación ayuda a la asociación de membranas de las quinasas Src.
El dominio SH2 de las quinasas de la familia Src consta de aproximadamente 100 aminoácidos. Este dominio actúa uniéndose a los residuos de tirosina fosforilada. La fuerza de la unión depende de los aminoácidos que rodean la tirosina fosforilada. Las quinasas Src Fyn, Src y Yes se unen a través de sus dominios SH2. Los dominios SH2 de las quinasas de la familia Src desempeñan un papel importante en la unión a los receptores de factores de crecimiento, así como en la regulación de la actividad de las quinasas Src. [6]
La región de enlace de la quinasa Src consiste en un enlace SH2-quinasa que se intercala entre el dominio SH3 y el lóbulo del dominio N-terminal. Al comparar las regiones de enlace de varios miembros de la familia Src, se encontró que tenían poca similitud de secuencia [7].
Los dominios de la tirosina quinasa fosforilan selectivamente los residuos de tirosina. El dominio de la tirosina quinasa de Src contiene alrededor de 300 residuos de aminoácidos y consta de un lóbulo N-terminal con láminas β y hélices α, y un lóbulo C-terminal que está compuesto principalmente de hélices α. [8]
La cola C-terminal es un lugar de fosforilación y desfosforilación en las quinasas de la familia Src. En c-Src, esto ocurre en el residuo de tirosina 527. Al observar otras moléculas de Src, la mayoría se fosforilan en este residuo de tirosina por acción de las quinasas de la familia Csk.
Las quinasas Src se activan a través de una variedad de ligandos que se unen a los dominios SH2 y SH3. También pueden activarse a través del desplazamiento del dominio SH3 mientras SH2 permanece conectado con la cola C-terminal. Src puede ser activada por las quinasas de tirosina receptoras, como los receptores EGFR y HGF. Las quinasas Src son reclutadas y activadas por estos receptores a través de la interacción de su dominio SH2 con el receptor de tirosina fosforilado. Las quinasas Src también pueden activarse a través del desplazamiento de su dominio SH3. Cuando esto ocurre, los dominios SH2 permanecen en contacto con la cola C-terminal. La ausencia de proteínas reguladoras también afectará la capacidad de Src para activarse correctamente.
La localización subcelular de las quinasas Src indica su función. Se sabe que Src se asocia con las membranas celulares, específicamente la membrana plasmática, la membrana perinuclear y las membranas endosómicas. [9] La asociación con la membrana se debe en parte a que el grupo miristoil en el extremo N puede unirse covalentemente a las membranas. Otros residuos de aminoácidos en el extremo N también son importantes para la asociación con la membrana porque permiten que Src se asocie con construcciones de proteínas de fusión. La miristoilación y las proteínas de fusión trabajan juntas para localizar Src en las membranas celulares.
Las quinasas Src transducen señales relacionadas con procesos celulares como la proliferación, la diferenciación, la motilidad y la adhesión. La activación de la quinasa Src conduce a un aumento de estos procesos, por lo que la funcionalidad de Src está vinculada al desarrollo del cáncer humano. [10] La inhibición de las quinasas Src es a menudo un objetivo o una meta de los fármacos contra el cáncer.
Los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) son activados por las quinasas de la familia Src además de los receptores de factores de crecimiento. La activación de STAT por las quinasas de la familia Src ocurre a menudo después de las quinasas del receptor de factores de crecimiento. Se ha demostrado que la actividad de la quinasa Src es a menudo para la señalización de EGF. La activación de STAT es un requisito conocido para la proliferación tumoral.
El 70% de las células de cáncer de mama sobreexpresan tirosina quinasas (específicamente c-Src). Una combinación de c-Src y EGFR a menudo se coexpresan en tumores en etapas más avanzadas. Esta coexpresión conduce a un aumento sinérgico en la mitogénesis, la transformación y la tumorigénesis. En particular, se ha descubierto que Tyr845 en el dominio catalítico de EGFR no está autofosforilado. Más tarde, requiere una asociación de c-Src con EGFR, así como la actividad quinasa de c-Src.
