La proteína G heterotrimérica , también denominada a veces proteínas G "grandes" (a diferencia de la subclase de GTPasas pequeñas monoméricas más pequeñas ), son proteínas G asociadas a la membrana que forman un complejo heterotrimérico . La mayor diferencia no estructural entre la proteína G heterotrimérica y monomérica es que las proteínas heterotriméricas se unen directamente a sus receptores de la superficie celular, llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estas proteínas G están formadas por subunidades alfa (α), beta (β) y gamma (γ) . [1] La subunidad alfa está unida a un GTP o GDP, que sirve como interruptor de encendido y apagado para la activación de la proteína G.
Cuando los ligandos se unen a un GPCR, el GPCR adquiere la capacidad GEF ( factor de intercambio de nucleótidos de guanina ), que activa la proteína G al intercambiar el GDP de la subunidad alfa por GTP. La unión de GTP a la subunidad alfa produce un cambio estructural y su disociación del resto de la proteína G. Generalmente, la subunidad alfa se une a proteínas efectoras unidas a la membrana para la cascada de señalización posterior, pero el complejo beta-gamma también puede realizar esta función. Las proteínas G participan en vías como la vía AMPc/PKA, canales iónicos, MAPK, PI3K.
Hay cuatro familias principales de proteínas G: Gi/Go , Gq , Gs y G12/13 . [2]
Los experimentos de reconstitución llevados a cabo a principios de la década de 1980 demostraron que las subunidades G α purificadas pueden activar directamente las enzimas efectoras. La forma GTP de la subunidad α de la transducina (G t ) activa la fosfodiesterasa GMP cíclica de los segmentos externos de los bastones de la retina, [3] y la forma GTP de la subunidad α de la proteína G estimulante (G s ) activa la adenilato ciclasa sensible a hormonas. . [4] [5] Más de un tipo de proteína G coexisten en el mismo tejido. Por ejemplo, en los tejidos adiposos, se utilizan dos proteínas G diferentes con complejos beta-gamma intercambiables para activar o inhibir la adenilil ciclasa. La subunidad alfa de una proteína G estimulante activada por receptores de hormonas estimulantes podría estimular la adenilil ciclasa, que activa el AMPc utilizado para las cascadas de señales posteriores. Por otro lado, la subunidad alfa de una proteína G inhibidora activada por receptores de hormonas inhibidoras podría inhibir la adenilil ciclasa, que bloquea las cascadas de señales posteriores.
Las subunidades G α constan de dos dominios, el dominio GTPasa y el dominio alfa-helicoidal .
Existen al menos 20 subunidades G α diferentes , que se dividen en cuatro grupos principales. Esta nomenclatura se basa en sus homologías de secuencia: [6]
Las subunidades β y γ están estrechamente unidas entre sí y se denominan complejo G beta-gamma . Tanto las subunidades beta como las gamma tienen isoformas diferentes, y algunas combinaciones de isoformas dan como resultado la dimerización mientras que otras combinaciones no. Por ejemplo, beta1 se une a ambas subunidades gamma, mientras que beta3 no se une a ninguna. [10] Tras la activación del GPCR, el complejo G βγ se libera de la subunidad G α después de su intercambio GDP-GTP.
El complejo G βγ libre puede actuar como una molécula de señalización en sí mismo, activando otros segundos mensajeros o activando canales iónicos directamente.
Por ejemplo, el complejo G βγ , cuando se une a receptores de histamina , puede activar la fosfolipasa A 2 . Los complejos G βγ unidos a receptores muscarínicos de acetilcolina , por otro lado, abren directamente los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK). [11] Cuando la acetilcolina es el ligando extracelular en la vía, la célula cardíaca se hiperpolariza normalmente para disminuir la contracción del músculo cardíaco. Cuando sustancias como la muscarina actúan como ligandos, la peligrosa cantidad de hiperpolarización provoca alucinaciones. Por tanto, el correcto funcionamiento de G βγ juega un papel clave en nuestro bienestar fisiológico. La última función es la activación de los canales de calcio de tipo L , como en la farmacología del receptor H3 .
La señalización de la proteína G heterotrimérica en las plantas se desvía del modelo metazoario en varios niveles. Por ejemplo, la presencia de G alfa extragrande, la pérdida de G alfa y el regulador de la señalización de la proteína G (RGS) en muchos linajes de plantas. [12] Además, las proteínas G no son esenciales para la supervivencia de las plantas dicotiledóneas, mientras que son esenciales para la supervivencia de las plantas monocotiledóneas.
