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Inhibidor de la angiogénesis

Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y forman parte normal del control del cuerpo y otros se obtienen de forma exógena a través de fármacos o dieta .

Si bien la angiogénesis es una parte fundamental de la cicatrización de heridas y otros procesos favorables, ciertos tipos de angiogénesis están asociados con el crecimiento de tumores malignos . Por tanto, los inhibidores de la angiogénesis se han estudiado detenidamente para un posible tratamiento del cáncer . Alguna vez se pensó que los inhibidores de la angiogénesis tenían potencial como tratamiento " solución milagrosa " aplicable a muchos tipos de cáncer, pero en la práctica se han demostrado las limitaciones de la terapia antiangiogénica. [1] Actualmente, los inhibidores de la angiogénesis son reconocidos por mejorar la inmunoterapia contra el cáncer [2] [3] al superar la anergia de las células endoteliales . Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan para tratar eficazmente la degeneración macular del ojo y otras enfermedades que implican una proliferación de vasos sanguíneos. [4] [5] [6]

Mecanismo de acción

Cuando un tumor estimula el crecimiento de nuevos vasos, se dice que ha sufrido un "cambio angiogénico". El principal estímulo para este cambio angiogénico parece ser la privación de oxígeno, aunque también pueden desempeñar un papel otros estímulos como la inflamación, las mutaciones oncogénicas y el estrés mecánico. El cambio angiogénico conduce a la expresión tumoral de factores proangiogénicos y a una mayor vascularización del tumor. [7] Específicamente, las células tumorales liberan varios factores paracrinos proangiogénicos (incluida la angiogenina , el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), el factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y el factor de crecimiento transformante β ( TGF-β ). Estos estimulan la proliferación de células endoteliales . , migración e invasión que dan como resultado nuevas estructuras vasculares que brotan de los vasos sanguíneos cercanos [ 8 ] Las moléculas de adhesión celular , como las integrinas , son fundamentales para la unión y migración de las células endoteliales a la matriz extracelular .

Inhibición de la vía VEGF

La inhibición de la angiogénesis requiere tratamiento con factores antiangiogénicos o fármacos que reducen la producción de factores proangiogénicos, impiden que se unan a sus receptores o bloquean sus acciones. La inhibición de la vía del VEGF se ha convertido en el foco de la investigación sobre la angiogénesis, ya que aproximadamente el 60% de los tumores malignos expresan altas concentraciones de VEGF. Las estrategias para inhibir la vía del VEGF incluyen anticuerpos dirigidos contra VEGF o VEGFR, híbridos solubles de VEGFR/VEGFR e inhibidores de tirosina quinasa . [7] [9] El inhibidor de la vía VEGF más utilizado en el mercado hoy en día es Bevacizumab . [10] [11] [12] Bevacizumab se une al VEGF e inhibe su unión a los receptores de VEGF. [13]

Regulación endógena

La angiogénesis está regulada por la actividad de estimuladores e inhibidores endógenos. Los inhibidores endógenos, que se encuentran naturalmente en el cuerpo, participan en el proceso diario de regulación de la formación de vasos sanguíneos. Los inhibidores endógenos a menudo se derivan de las proteínas de la matriz extracelular o de la membrana basal y funcionan interfiriendo con la formación y migración de las células endoteliales , la morfogénesis del tubo endotelial y la regulación negativa de los genes expresados ​​en las células endoteliales.

Durante el crecimiento del tumor, la acción de los estimuladores de la angiogénesis supera el control de los inhibidores de la angiogénesis, lo que permite el crecimiento y la formación de vasos sanguíneos desregulados o menos regulados. [14] Los inhibidores endógenos son objetivos atractivos para la terapia contra el cáncer porque son menos tóxicos y menos propensos a provocar resistencia a los medicamentos que algunos inhibidores exógenos. [7] [9] Sin embargo, el uso terapéutico de inhibidores endógenos tiene desventajas. En estudios con animales, se requirieron dosis altas de inhibidores para prevenir el crecimiento tumoral y el uso de inhibidores endógenos probablemente sería a largo plazo. [14]

Un método reciente para la administración de factores antiangiogénicos a regiones tumorales en pacientes con cáncer utiliza bacterias genéticamente modificadas que son capaces de colonizar tumores sólidos in vivo , como Clostridium , Bifidobacteria y Salmonella , añadiendo genes para factores antiangiogénicos como la endostatina o Quimiocina IP10 y eliminación de cualquier gen de virulencia dañino. También se puede agregar un objetivo al exterior de las bacterias para que se envíen al órgano correcto del cuerpo. Luego, las bacterias se pueden inyectar en el paciente y este se ubicará en el sitio del tumor, donde liberará un suministro continuo de los medicamentos deseados en las proximidades de una masa cancerosa en crecimiento, impidiendo que pueda acceder al oxígeno y, en última instancia, matar de hambre a las células cancerosas. [18] Se ha demostrado que este método funciona tanto in vitro como in vivo en modelos de ratones, con resultados muy prometedores. [19] Se espera que este método se convierta en algo común para el tratamiento de varios tipos de cáncer en humanos en el futuro. [ cita necesaria ]

Regulación exógena

Dieta

Algunos componentes comunes de las dietas humanas también actúan como inhibidores leves de la angiogénesis y, por lo tanto, se han propuesto para la angioprevención , la prevención de metástasis mediante la inhibición de la angiogénesis . En particular, los siguientes alimentos contienen inhibidores importantes y se han sugerido como parte de una dieta saludable por este y otros beneficios:

Drogas

La investigación y el desarrollo en este campo han estado impulsados ​​en gran medida por el deseo de encontrar mejores tratamientos contra el cáncer. Los tumores no pueden crecer más de 2 mm sin angiogénesis. Al detener el crecimiento de los vasos sanguíneos, los científicos esperan reducir los medios por los cuales los tumores pueden nutrirse y así metastatizarse .

Además de su uso como fármacos contra el cáncer, se está investigando el uso de los inhibidores de la angiogénesis como agentes contra la obesidad , ya que los vasos sanguíneos del tejido adiposo nunca maduran completamente y, por tanto, son destruidos por los inhibidores de la angiogénesis. [35] Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan como tratamiento para la forma húmeda de degeneración macular. Al bloquear el VEGF, los inhibidores pueden provocar la regresión de los vasos sanguíneos anormales de la retina y mejorar la visión cuando se inyectan directamente en el humor vítreo del ojo. [36]

Descripción general

Mecanismo de acción de los inhibidores de la angiogénesis. Bevacizumab se une al VEGF inhibiendo su capacidad para unirse y activar los receptores de VEGF. Sunitinib y Sorafenib inhiben los receptores de VEGF. Sorafenib también actúa en sentido descendente.

bevacizumab

Mediante la unión al VEGFR y otros receptores de VEGF en las células endoteliales, el VEGF puede desencadenar múltiples respuestas celulares, como promover la supervivencia celular, prevenir la apoptosis y remodelar el citoesqueleto , todas las cuales promueven la angiogénesis. Bevacizumab (nombre comercial Avastin) atrapa el VEGF en la sangre, lo que reduce la unión del VEGF a sus receptores. Esto da como resultado una activación reducida de la vía de angiogénesis, inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores. [14]

Después de una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convirtiéndose en el primer fármaco antiangiogénesis disponible comercialmente. La aprobación de Avastin por parte de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama fue revocada posteriormente el 18 de noviembre de 2011. [44]

talidomida

A pesar del potencial terapéutico de los fármacos antiangiogénicos, también pueden ser perjudiciales si se utilizan de forma inadecuada. La talidomida es uno de esos agentes antiangiogénicos. Se administró talidomida a mujeres embarazadas para tratar las náuseas. Sin embargo, cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto en desarrollo no formará vasos sanguíneos adecuadamente, lo que impedirá el desarrollo adecuado de las extremidades y del sistema circulatorio del feto. A finales de los años cincuenta y principios de los sesenta, miles de niños nacieron con deformidades , sobre todo focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [45]

cannabinoides

Según un estudio publicado en el número del 15 de agosto de 2004 de la revista Cancer Research , los cannabinoides , los ingredientes activos de la marihuana , restringen el crecimiento de vasos sanguíneos en los gliomas (tumores cerebrales) implantados bajo la piel de ratones, al inhibir la expresión de genes necesarios para la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [46]

Efectos secundarios generales de las drogas.

Sangrado

El sangrado es uno de los efectos secundarios más difíciles de controlar; esta complicación es algo inherente a la eficacia del fármaco. Se ha demostrado que bevacizumab es el fármaco con mayor probabilidad de causar complicaciones hemorrágicas. [ cita necesaria ] Si bien los mecanismos de hemorragia inducidos por agentes anti-VEGF son complicados y aún no se comprenden totalmente, la hipótesis más aceptada es que el VEGF podría promover la supervivencia y la integridad de las células endoteliales en la vasculatura adulta y su inhibición puede disminuir la capacidad de renovación de células endoteliales dañadas. [47]

Aumento de la presión arterial

En un estudio realizado por ML Maitland, se informó un aumento medio de la presión arterial de 8,2 mm Hg sistólica y 6,5 mm Hg diastólica en las primeras 24 horas después del primer tratamiento con sorafenib, un inhibidor de la vía VEGF. [48] ​​[ se necesita fuente no primaria ]

Efectos secundarios menos comunes

Debido a que estos medicamentos actúan sobre partes de la sangre y los vasos sanguíneos, tienden a tener efectos secundarios que afectan estos procesos. Aparte de los problemas de hemorragia e hipertensión, los efectos secundarios menos comunes de estos medicamentos incluyen piel seca y con picazón, síndrome mano-pie (áreas sensibles y engrosadas en la piel, a veces con ampollas en las palmas y las plantas), diarrea, fatiga y niveles bajos de sangre. cuenta. Los inhibidores de la angiogénesis también pueden interferir con la cicatrización de heridas y hacer que los cortes se vuelvan a abrir o sangren. En raras ocasiones, pueden ocurrir perforaciones (agujeros) en los intestinos. [47]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos