Las células persistentes son subpoblaciones de células que resisten el tratamiento y se vuelven tolerantes a los antimicrobianos al cambiar a un estado de latencia o quiescencia. [1] [2] Las células persistentes en su latencia no se dividen. [3] La tolerancia mostrada en las células persistentes difiere de la resistencia a los antimicrobianos en que la tolerancia no es hereditaria y es reversible. [4] Cuando el tratamiento ha terminado, el estado de latencia puede revertirse y las células pueden reactivarse y multiplicarse. La mayoría de las células persistentes son bacterianas, y también hay células persistentes fúngicas, [5] células persistentes de levadura y células persistentes cancerosas que muestran tolerancia a los medicamentos contra el cáncer . [6]
El reconocimiento de las células bacterianas persistentes se remonta a 1944, cuando Joseph Warwick Bigger , un médico irlandés que trabajaba en Inglaterra, estaba experimentando con la recientemente descubierta penicilina . Bigger utilizó penicilina para lisar una suspensión de bacterias y luego inocular un medio de cultivo con el líquido tratado con penicilina. Las colonias de bacterias pudieron crecer después de la exposición a antibióticos. La importante observación que hizo Bigger fue que esta nueva población podría nuevamente ser casi eliminada por el uso de penicilina, excepto por una pequeña población residual. Por lo tanto, los organismos residuales no eran mutantes resistentes a los antibióticos, sino más bien una subpoblación de lo que él llamó "persistentes". [7] Ahora se sabe que la formación de persistentes bacterianos es un fenómeno común que puede ocurrir por la formación de células persistentes antes del tratamiento con antibióticos [8] o en respuesta a una variedad de antibióticos. [9]
La tolerancia a los antimicrobianos se logra mediante una pequeña subpoblación de células microbianas denominadas persistentes. [7] Las persistentes no son mutantes, sino más bien células latentes que pueden sobrevivir a los antimicrobianos que eliminan eficazmente su número mucho mayor. Las células persistentes han entrado en un estado fisiológico de no crecimiento o de crecimiento extremadamente lento que las hace tolerantes (insensibles o refractarias) a la acción de los antimicrobianos. Cuando estos microbios patógenos persistentes no pueden ser eliminados por el sistema inmunológico, se convierten en un reservorio a partir del cual se desarrollará la recurrencia de la infección . [10] Se ha observado que estas bacterias que no crecen persisten durante las infecciones por Salmonella . [11] Las células persistentes son la principal causa de infecciones recurrentes y crónicas. [2] [5]
Se ha demostrado que la especie bacteriana Listeria monocytogenes , el principal agente causal de la listeriosis , persiste durante la infección en los hepatocitos y en las células del trofoblasto . El estilo de vida activo habitual puede cambiar y las bacterias pueden permanecer en las vacuolas intracelulares y entrar en un estado de persistencia de crecimiento lento, lo que favorece su supervivencia a los antibióticos. [12]
Las células persistentes de hongos son una causa común de infecciones recurrentes debido a Candida albicans, una infección de biopelícula común en los implantes. [5]
La tolerancia a los antibióticos plantea importantes desafíos desde el punto de vista médico. Es en gran medida responsable de la incapacidad de erradicar las infecciones bacterianas con el tratamiento antibiótico. Las células persistentes están altamente enriquecidas en biopelículas , y esto hace que las enfermedades relacionadas con las biopelículas sean difíciles de tratar. Algunos ejemplos son las infecciones crónicas de dispositivos médicos implantados , como catéteres y articulaciones artificiales, infecciones del tracto urinario , infecciones del oído medio y enfermedades pulmonares fatales. [13]
A diferencia de la resistencia a múltiples fármacos y la resistencia a los antimicrobianos, la tolerancia a los antimicrobianos es transitoria y no hereditaria. [2] [7] [10] Las células persistentes tolerantes a los antibióticos no son mutantes resistentes a los antibióticos . La resistencia es causada por rasgos genéticos recién adquiridos (por mutación o transferencia horizontal de genes ) que son hereditarios y confieren la capacidad de crecer a concentraciones elevadas de antibióticos. Por el contrario, las bacterias tolerantes tienen la misma concentración inhibitoria mínima (CIM) que las bacterias susceptibles, [3] y difieren en la duración del tratamiento al que pueden sobrevivir. La tolerancia a los antibióticos puede ser causada por un estado fisiológico reversible en una pequeña subpoblación de células genéticamente idénticas, [2] [7] [10] similar a un tipo de célula diferenciada. [14] Permite que esta pequeña subpoblación de bacterias sobreviva a su eliminación completa por el uso de antibióticos. Las células persistentes reanudan el crecimiento cuando se elimina el antibiótico, y su progenie es sensible a los antibióticos. [2] [7] [10]
Los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de células persistentes y la tolerancia a los antimicrobianos son en gran parte desconocidos. [2] [10] Se cree que las células persistentes surgen espontáneamente en una población microbiana en crecimiento por un cambio genético estocástico , [10] [4] aunque se han descrito mecanismos inducibles de formación de células persistentes. [10] [15] Por ejemplo, los sistemas toxina-antitoxina , [16] y una serie de diferentes respuestas al estrés como la respuesta SOS , [15] la respuesta al estrés de la envoltura , [17] y la respuesta al hambre también se han asociado con la formación de células persistentes en biopelículas. [18] Debido a su naturaleza transitoria y abundancia relativamente baja, es difícil aislar células persistentes en cantidades suficientes para la caracterización experimental, y hasta la fecha solo se han identificado unos pocos genes relevantes. [2] [10] El factor de persistencia mejor comprendido es el gen de alta persistencia de E. coli , comúnmente abreviado como hipA . [19]
Aunque la tolerancia se considera ampliamente un estado pasivo, hay evidencia que indica que puede ser un proceso dependiente de la energía. [20] Las células persistentes en E. coli pueden transportar acumulaciones intracelulares de antibióticos utilizando una bomba de eflujo que requiere energía llamada TolC. [21]
También se ha demostrado una subpoblación de persistentes en la levadura Saccharomyces cerevisiae en ciernes . Los persistentes de levadura se activan en un pequeño subconjunto de células imperturbadas de crecimiento exponencial por un daño espontáneo del ADN, lo que conduce a la activación de una respuesta general al estrés y a la protección contra una variedad de entornos agresivos de fármacos y estrés. Como resultado del daño del ADN, los persistentes de levadura también se enriquecen con mutaciones genéticas aleatorias que ocurrieron antes del estrés y que no están relacionadas con la supervivencia al estrés. [22]
En respuesta a los antimicóticos, las células persistentes de los hongos activan vías de respuesta al estrés y dos moléculas protectoras del estrés ( el glucógeno y la trehalosa) se acumulan en grandes cantidades. [5]
Un estudio ha demostrado que la adición de ciertos metabolitos a los aminoglucósidos podría permitir la eliminación de los persistentes bacterianos. Este estudio se llevó a cabo en varias especies bacterianas, entre ellas E. coli y S. aureus . [23]
Se cree que la terapia con fagos , cuando es aplicable, evita por completo la tolerancia a los antibióticos, [24] [25] aunque los fagos por sí mismos pueden ser capaces de inducir el estado persistente. [26]
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