Las células ciliadas son los receptores sensoriales tanto del sistema auditivo como del sistema vestibular en los oídos de todos los vertebrados y en el órgano de la línea lateral de los peces. Mediante mecanotransducción , las células ciliadas detectan movimiento en su entorno. [1]
En los mamíferos , las células ciliadas auditivas se encuentran dentro del órgano espiral de Corti , en la delgada membrana basilar de la cóclea del oído interno . Su nombre deriva de los mechones de estereocilios llamados haces de pelos que sobresalen de la superficie apical de la célula hacia el conducto coclear lleno de líquido . Los estereocilios varían de cincuenta a cien en cada célula mientras están muy juntos [2] y disminuyen de tamaño cuanto más lejos se encuentran del kinocilio . [3]
Las células ciliadas cocleares de los mamíferos son de dos tipos anatómica y funcionalmente distintos, conocidas como células ciliadas externas e internas. El daño a estas células ciliadas produce una disminución de la sensibilidad auditiva y, debido a que las células ciliadas del oído interno no pueden regenerarse , este daño es permanente. [4] El daño a las células ciliadas puede causar daño al sistema vestibular y por lo tanto causar dificultades en el equilibrio. Sin embargo, otros organismos, como el frecuentemente estudiado pez cebra y las aves , tienen células ciliadas que pueden regenerarse. [5] [6] La cóclea humana contiene del orden de 3.500 células ciliadas internas y 12.000 células ciliadas externas al nacer. [7]
Las células ciliadas externas amplifican mecánicamente el sonido de bajo nivel que ingresa a la cóclea . [8] [9] La amplificación puede ser impulsada por el movimiento de sus mechones de cabello o por una motilidad impulsada eléctricamente de sus cuerpos celulares. Esta llamada electromotilidad somática amplifica el sonido en todos los vertebrados terrestres. Se ve afectado por el mecanismo de cierre de los canales iónicos sensoriales mecánicos en las puntas de los mechones de cabello. [ cita necesaria ]
Las células ciliadas internas transforman las vibraciones sonoras de los fluidos de la cóclea en señales eléctricas que luego se transmiten a través del nervio auditivo al tronco encefálico auditivo y a la corteza auditiva .
La desviación de los estereocilios de las células ciliadas abre canales iónicos controlados mecánicamente que permiten que cualquier ion pequeño con carga positiva (principalmente potasio y calcio ) ingrese a la célula. [10] A diferencia de muchas otras células eléctricamente activas, la célula ciliada en sí no activa un potencial de acción . En cambio, la entrada de iones positivos de la endolinfa en la escala media despolariza la célula, lo que da como resultado un potencial receptor . Este potencial receptor abre canales de calcio dependientes de voltaje ; Luego, los iones de calcio ingresan a la célula y desencadenan la liberación de neurotransmisores en el extremo basal de la célula. Los neurotransmisores se difunden a través del estrecho espacio entre la célula ciliada y una terminal nerviosa, donde luego se unen a los receptores y así desencadenan potenciales de acción en el nervio. De esta forma, la señal sonora mecánica se convierte en una señal nerviosa eléctrica. La repolarización de las células ciliadas se realiza de una manera especial. La perilinfa de la rampa timpánica tiene una concentración muy baja de iones positivos. El gradiente electroquímico hace que los iones positivos fluyan a través de canales hacia la perilinfa.
Las células ciliadas pierden crónicamente Ca 2+ . Esta fuga provoca una liberación tónica de neurotransmisor a las sinapsis. Se cree que esta liberación tónica es lo que permite que las células ciliadas respondan tan rápidamente a los estímulos mecánicos. La rapidez de la respuesta de las células ciliadas también puede deberse al hecho de que puede aumentar la cantidad de neurotransmisor liberado en respuesta a un cambio de tan solo 100 μV en el potencial de membrana. [11]
Las células ciliadas también pueden distinguir las frecuencias de los tonos mediante uno de dos métodos. El primer método, que se encuentra sólo en animales no mamíferos, utiliza resonancia eléctrica en la membrana basolateral de la célula ciliada. La resonancia eléctrica de este método aparece como una oscilación amortiguada del potencial de membrana que responde a un pulso de corriente aplicado. El segundo método utiliza diferencias tonotópicas de la membrana basilar. Esta diferencia proviene de las diferentes ubicaciones de las células ciliadas. Las células ciliadas que tienen resonancia de alta frecuencia se encuentran en el extremo basal, mientras que las células ciliadas que tienen resonancia de frecuencia significativamente más baja se encuentran en el extremo apical del epitelio . [12]
En las células ciliadas externas de los mamíferos, el potencial receptor variable se convierte en vibraciones activas del cuerpo celular. Esta respuesta mecánica a señales eléctricas se denomina electromotilidad somática; [13] impulsa variaciones en la longitud de la celda, sincronizadas con la señal de sonido entrante, y proporciona amplificación mecánica mediante retroalimentación a la onda viajera. [14]
Las células ciliadas externas se encuentran sólo en los mamíferos. Si bien la sensibilidad auditiva de los mamíferos es similar a la de otras clases de vertebrados, sin células ciliadas externas que funcionen, la sensibilidad disminuye aproximadamente 50 dB. [15] Las células ciliadas externas extienden el rango de audición a aproximadamente 200 kHz en algunos mamíferos marinos. [16] También han mejorado la selectividad de frecuencia (discriminación de frecuencia), lo cual es de particular beneficio para los humanos, porque permitió un habla y música sofisticadas. Las células ciliadas externas son funcionales incluso después de que se agotan las reservas celulares de ATP. [13]
El efecto de este sistema es amplificar de forma no lineal los sonidos suaves más que los grandes, de modo que una amplia gama de presiones sonoras se puede reducir a una gama mucho menor de desplazamientos de cabello. [17] Esta propiedad de la amplificación se llama amplificador coclear .
La biología molecular de las células ciliadas ha experimentado avances considerables en los últimos años, con la identificación de la proteína motora ( prestina ) que subyace a la electromotilidad somática en las células ciliadas externas. Se ha demostrado que la función de Prestin depende de la señalización del canal de cloruro y que está comprometida por el pesticida marino común tributilestaño . Debido a que esta clase de contaminante se bioconcentra en la cadena alimentaria, el efecto es pronunciado en los principales depredadores marinos, como las orcas y las ballenas dentadas . [18]
La entrada de iones de calcio juega un papel importante para que las células ciliadas se adapten a la amplificación de la señal. Esto permite a los humanos ignorar sonidos constantes que ya no son nuevos y nos permite estar atentos a otros cambios en nuestro entorno. El mecanismo clave de adaptación proviene de una proteína motora miosina-1c que permite una adaptación lenta, proporciona tensión para sensibilizar los canales de transducción y también participa en el aparato de transducción de señales. [19] [20] Investigaciones más recientes ahora muestran que la unión sensible al calcio de la calmodulina a la miosina-1c también podría modular la interacción del motor de adaptación con otros componentes del aparato de transducción. [21] [22]
Adaptación rápida: durante la adaptación rápida, los iones Ca 2+ que ingresan a un estereocilio a través de un canal MET abierto se unen rápidamente a un sitio en el canal o cerca de él e inducen su cierre. Cuando los canales se cierran, la tensión aumenta en el enlace de la punta , tirando del haz en la dirección opuesta. [19] La adaptación rápida es más prominente en las células ciliadas detectoras de sonido y auditivas, más que en las células vestibulares.
Adaptación lenta: el modelo dominante sugiere que se produce una adaptación lenta cuando la miosina-1c se desliza hacia abajo por el estereocilio en respuesta a una tensión elevada durante el desplazamiento del haz. [19] La disminución de tensión resultante en el enlace de la punta permite que el paquete se mueva más en la dirección opuesta. A medida que la tensión disminuye, los canales se cierran, produciendo la disminución de la corriente de transducción. [19] La adaptación lenta es más prominente en las células ciliadas vestibulares que detectan el movimiento espacial y menos en las células ciliadas cocleares que detectan señales auditivas. [20]
Las neuronas del nervio auditivo o vestibulococlear (el octavo par craneal ) inervan las células ciliadas cocleares y vestibulares. [23] Se cree que el neurotransmisor liberado por las células ciliadas que estimula las neuritas terminales de los axones periféricos de las neuronas aferentes (hacia el cerebro) es el glutamato . En la unión presináptica, hay un cuerpo o cinta denso presináptico distintivo . Este cuerpo denso está rodeado de vesículas sinápticas y se cree que ayuda a la rápida liberación de neurotransmisores.
La inervación de las fibras nerviosas es mucho más densa en las células ciliadas internas que en las externas. Una sola célula ciliada interna está inervada por numerosas fibras nerviosas, mientras que una sola fibra nerviosa inerva muchas células ciliadas externas. Las fibras nerviosas de las células ciliadas internas también están muy mielinizadas, lo que contrasta con las fibras nerviosas de las células ciliadas externas no mielinizadas. La región de la membrana basilar que suministra las entradas a una fibra nerviosa aferente particular puede considerarse su campo receptivo .
Las proyecciones eferentes desde el cerebro hasta la cóclea también desempeñan un papel en la percepción del sonido. Las sinapsis eferentes ocurren en las células ciliadas externas y en los axones aferentes debajo de las células ciliadas internas. El botón terminal presináptico está lleno de vesículas que contienen acetilcolina y un neuropéptido llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina . Los efectos de estos compuestos varían; En algunas células ciliadas, la acetilcolina hiperpolariza la célula, lo que reduce localmente la sensibilidad de la cóclea.
La investigación sobre el nuevo crecimiento de las células cocleares puede conducir a tratamientos médicos que restablezcan la audición. A diferencia de las aves y los peces, los humanos y otros mamíferos generalmente son incapaces de regenerar las células del oído interno que convierten el sonido en señales neuronales cuando esas células están dañadas por la edad o una enfermedad. [6] [24] Los investigadores están logrando avances en la terapia génica y la terapia con células madre que pueden permitir que las células dañadas se regeneren. Debido a que se ha descubierto que las células ciliadas de los sistemas auditivo y vestibular de aves y peces se regeneran, su capacidad se ha estudiado en profundidad. [6] [25] Además, se ha demostrado que las células ciliadas de la línea lateral , que tienen una función de mecanotransducción , vuelven a crecer en organismos como el pez cebra . [26]
Los investigadores han identificado un gen de mamífero que normalmente actúa como un interruptor molecular para bloquear el nuevo crecimiento de las células ciliadas cocleares en adultos. [27] El gen Rb1 codifica la proteína del retinoblastoma , que es un supresor de tumores . Rb impide que las células se dividan fomentando su salida del ciclo celular. [28] [29] No sólo las células ciliadas en una placa de cultivo se regeneran cuando se elimina el gen Rb1, sino que los ratones criados para carecer del gen desarrollan más células ciliadas que los ratones de control que tienen el gen. Además, se ha demostrado que la proteína Sonic hedgehog bloquea la actividad de la proteína del retinoblastoma , induciendo así la reentrada en el ciclo celular y el nuevo crecimiento de nuevas células. [30]
Se están estudiando varios inhibidores de la vía de señalización de Notch , incluido el inhibidor de la gamma secretasa LY3056480, por su capacidad potencial para regenerar células ciliadas en la cóclea. [31] [32]
Se ha demostrado que TBX2 (factor de transcripción T-box 2) es un regulador maestro en la diferenciación de las células ciliadas internas y externas. [33] Este descubrimiento ha permitido a los investigadores dirigir las células ciliadas para que se conviertan en células ciliadas internas o externas, lo que podría ayudar a reemplazar las células ciliadas que han muerto y prevenir o revertir la pérdida auditiva. [34] [35]
También se ha descubierto que el inhibidor del ciclo celular p27kip1 ( CDKN1B ) estimula el nuevo crecimiento de las células ciliadas cocleares en ratones después de una eliminación genética o una eliminación con ARNip dirigido a p27. [36] [37] La investigación sobre la regeneración de las células ciliadas puede acercarnos al tratamiento clínico para la pérdida de audición humana causada por el daño o la muerte de las células ciliadas.
