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gamma secretasa

La gamma secretasa es un complejo de proteasa de múltiples subunidades , en sí misma una proteína de membrana integral , que escinde proteínas transmembrana de paso único en residuos dentro del dominio transmembrana. Las proteasas de este tipo se conocen como proteasas intramembrana . El sustrato más conocido de la gamma secretasa es la proteína precursora de amiloide , una gran proteína integral de membrana que, cuando se escinde tanto por la gamma como por la beta secretasa , produce un péptido corto de 37 a 43 [ verificación necesaria ] llamado beta amiloide cuyas fibras fibrilares plegadas de forma anormal La forma es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . La gamma secretasa también es fundamental en el procesamiento relacionado de varias otras proteínas integrales de membrana de tipo I, como Notch , [2] ErbB4 , [3] E-cadherina , [4] N-cadherina , [5] ephrin-B2 , [6 ] o CD44 . [7]

Subunidades y montaje

El complejo gamma secretasa consta de cuatro proteínas individuales: PSEN1 (presenilina-1), [8] nicastrina , APH-1 (faringe anterior defectuosa 1) y PEN-2 (potenciador de presenilina 2). [9] La evidencia reciente sugiere que una quinta proteína, conocida como CD147 , es un regulador no esencial del complejo cuya ausencia aumenta la actividad. [10] [11] La presenilina , una aspartil proteasa , es la subunidad catalítica ; Se ha demostrado que las mutaciones en el gen de la presenilina son un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer [12] y modulan la actividad de las células inmunitarias. [13] En humanos, se han identificado en el genoma dos formas de presenilina y dos formas de APH-1 ; Uno de los homólogos de APH también se puede expresar en dos isoformas mediante corte y empalme alternativo , lo que da lugar a al menos seis posibles complejos de gamma secretasa diferentes que pueden tener especificidad de tipo celular o de tejido. [14]

Las proteínas del complejo gamma secretasa se modifican en gran medida mediante proteólisis durante el ensamblaje y la maduración del complejo; un paso de activación requerido es la escisión autocatalítica de la presenilina en fragmentos N y C terminales. La función principal de la nicastrina es mantener la estabilidad del complejo ensamblado y regular el tráfico de proteínas intracelulares. [15] PEN-2 se asocia con el complejo mediante la unión de un dominio transmembrana de presenilina [16] y, entre otras posibles funciones, ayuda a estabilizar el complejo después de que la proteólisis de presenilina haya generado los fragmentos N-terminal y C-terminal activados . [17] APH-1, que es necesaria para la actividad proteolítica, se une al complejo a través de un motivo de interacción de hélice alfa conservado y ayuda a iniciar el ensamblaje de componentes prematuros. [18]

Investigaciones recientes han demostrado que la interacción del complejo gamma secretasa con la proteína activadora de γ-secretasa facilita la escisión gamma de la proteína precursora de amiloide en β-amiloide . [19]

Tráfico celular

Se cree que el complejo gamma secretasa se ensambla y madura mediante proteólisis en el retículo endoplásmico temprano . [20] Los complejos luego se transportan al RE tardío donde interactúan y escinden sus proteínas sustrato. [21] También se han observado complejos de gamma secretasa localizados en las mitocondrias , donde pueden desempeñar un papel en la promoción de la apoptosis . [22]

Función

La gamma secretasa es una proteasa interna que escinde dentro del dominio que atraviesa la membrana de sus proteínas sustrato , incluida la proteína precursora de amiloide (APP) y Notch . El reconocimiento del sustrato se produce mediante la unión del ectodominio de nicastrina al extremo N del objetivo, que luego pasa mediante un proceso poco comprendido entre los dos fragmentos de presenilina a un sitio activo que contiene agua donde se encuentra el residuo catalítico de aspartato . El sitio activo debe contener agua para llevar a cabo la hidrólisis dentro de un ambiente hidrofóbico en el interior de la membrana celular , aunque no se comprende bien cómo se efectúa el intercambio de agua y protones , y hasta el momento no se dispone de una estructura de cristalografía de rayos X de la gamma secretasa. . [23] Las reconstrucciones por microscopía electrónica de baja resolución han permitido la visualización de los supuestos poros internos de aproximadamente 2 nanómetros. [24] En 2014, se determinó una estructura tridimensional de un complejo gamma-secretasa humano intacto mediante análisis de partículas individuales con microscopía crioelectrónica con una resolución de 4,5 angstroms [25] y en 2015, una crio-microscopía electrónica con resolución atómica (3,4 angstroms). Se informó la estructura EM. [1]

El complejo gamma secretasa es inusual entre las proteasas por tener un sitio de escisión "descuidado" en el sitio C-terminal en la generación de beta amiloide ; La gamma secretasa puede escindir la APP en cualquiera de sus múltiples sitios para generar un péptido de longitud variable, generalmente de 39 a 42 aminoácidos, siendo la Aβ40 la isoforma más común y la Aβ42 la más susceptible a cambios conformacionales que conducen a la fibrilogénesis amiloide . Ciertas mutaciones tanto en APP como en ambos tipos de presenilina humana están asociadas con una mayor producción de Aβ42 y la forma genética de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer familiar . [26] Aunque datos más antiguos sugerían que diferentes formas del complejo gamma secretasa podrían ser diferentes responsables de generar diferentes isoformas de beta amiloide, [27] la evidencia actual indica que el extremo C de la beta amiloide se produce mediante una serie de escisiones de un solo residuo. por el mismo complejo gamma secretasa. [28] [29] [30] Los sitios de escisión anteriores producen péptidos de longitud 46 (escisión zeta) y 49 (escisión épsilon). [29]

Ver también

Referencias

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