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célula B

Función básica de las células B: unirse a un antígeno, recibir ayuda de una célula T auxiliar similar y diferenciarse en una célula plasmática que secreta grandes cantidades de anticuerpos.
Representación 3D de una célula B

Las células B , también conocidas como linfocitos B , son un tipo de glóbulo blanco del subtipo de linfocitos . [1] Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunológico adaptativo . [1] Las células B producen moléculas de anticuerpos que pueden secretarse o insertarse en la membrana plasmática, donde sirven como parte de los receptores de las células B. [2] Cuando un antígeno activa una célula B vírgenes o de memoria , prolifera y se diferencia en una célula efectora secretora de anticuerpos, conocida como plasmablasto o célula plasmática. [2] Además, las células B presentan antígenos (también se clasifican como células presentadoras de antígenos profesionales, APC ) y secretan citocinas . [1] En los mamíferos , las células B maduran en la médula ósea , que se encuentra en el centro de la mayoría de los huesos . [3] En las aves , las células B maduran en la bolsa de Fabricio , un órgano linfoide donde fueron descubiertas por primera vez por Chang y Glick, [4] razón por la cual la B significa bolsa y no médula ósea , como comúnmente se cree.

Las células B, a diferencia de las otras dos clases de linfocitos, las células T y las células asesinas naturales , expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular . [1] Las BCR permiten que la célula B se una a un antígeno extraño , contra el cual iniciará una respuesta de anticuerpos. [1] Los receptores de células B son extremadamente específicos y todos los BCR de una célula B reconocen el mismo epítopo . [5]

Desarrollo

Las células B se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) que se originan en la médula ósea . [6] [7] Las HSC primero se diferencian en células progenitoras multipotentes (MPP) y luego en células progenitoras linfoides comunes (CLP). [7] A partir de aquí, su desarrollo en células B ocurre en varias etapas (que se muestran en la imagen de la derecha), cada una marcada por varios patrones de expresión genética y disposiciones de loci de genes de cadena H y cadena L de inmunoglobulina , esta última debido a que las células B se someten a V (D)J recombinación a medida que se desarrollan. [8]

Desarrollo temprano de las células B: de células madre a células B inmaduras

Las células B se someten a dos tipos de selección mientras se desarrollan en la médula ósea para garantizar un desarrollo adecuado, y ambos involucran receptores de células B (BCR) en la superficie de la célula. La selección positiva se produce mediante señalización independiente del antígeno que involucra tanto al pre-BCR como al BCR. [9] [10] Si estos receptores no se unen a su ligando , las células B no reciben las señales adecuadas y dejan de desarrollarse. [9] [10] La selección negativa se produce mediante la unión del autoantígeno con el BCR; Si el BCR puede unirse fuertemente al autoantígeno, entonces la célula B sufre uno de cuatro destinos: deleción clonal , edición del receptor , anergia o ignorancia (la célula B ignora la señal y continúa su desarrollo). [10] Este proceso de selección negativa conduce a un estado de tolerancia central , en el que las células B maduras no se unen a los antígenos propios presentes en la médula ósea. [8]

Para completar el desarrollo, las células B inmaduras migran desde la médula ósea al bazo como células B de transición , pasando por dos etapas de transición: T1 y T2. [11] Durante su migración al bazo y después de la entrada al bazo, se consideran células T1 B. [12] Dentro del bazo, las células B T1 pasan a células B T2. [12] Las células B T2 se diferencian en células B foliculares (FO) o células B de la zona marginal (MZ) dependiendo de las señales recibidas a través del BCR y otros receptores. [13] Una vez diferenciadas, ahora se consideran células B maduras o células B vírgenes. [12]

Desarrollo de células B de transición : de células B inmaduras a células B MZ o células B maduras (FO)

Activación

Activación de células B: de células B inmaduras a células plasmáticas o células B de memoria

La activación de las células B ocurre en los órganos linfoides secundarios (SLO), como el bazo y los ganglios linfáticos . [1] Después de que las células B maduran en la médula ósea, migran a través de la sangre a los SLO, que reciben un suministro constante de antígeno a través de la linfa circulante . [14] En el SLO, la activación de las células B comienza cuando la célula B se une a un antígeno a través de su BCR. [15] Aunque los eventos que tienen lugar inmediatamente después de la activación aún no se han determinado por completo, se cree que las células B se activan de acuerdo con el modelo de segregación cinética [ cita necesaria ] , determinado inicialmente en los linfocitos T. Este modelo denota que antes de la estimulación antigénica, los receptores difunden a través de la membrana entrando en contacto con Lck y CD45 en igual frecuencia, generando un equilibrio neto de fosforilación y no fosforilación. Sólo cuando la célula entra en contacto con una célula presentadora de antígeno, el CD45 más grande se desplaza debido a la corta distancia entre las dos membranas. Esto permite la fosforilación neta del BCR y el inicio de la vía de transducción de señales [ cita requerida ] . De los tres subconjuntos de células B, las células FO B se someten preferentemente a una activación dependiente de las células T, mientras que las células MZ B y las células B B1 se someten preferentemente a una activación independiente de las células T. [dieciséis]

La activación de las células B se mejora mediante la actividad de CD21 , un receptor de superficie en complejo con las proteínas de superficie CD19 y CD81 (las tres se conocen colectivamente como complejo correceptor de células B). [17] Cuando un BCR se une a un antígeno etiquetado con un fragmento de la proteína del complemento C3, CD21 se une al fragmento C3, se coliga con el BCR unido y las señales se transducen a través de CD19 y CD81 para reducir el umbral de activación de la célula. [18]

Activación dependiente de células T

Los antígenos que activan las células B con la ayuda de las células T se conocen como antígenos dependientes de células T (TD) e incluyen proteínas extrañas. [1] Se denominan así porque no pueden inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. [1] Las respuestas de las células B a estos antígenos tardan varios días, aunque los anticuerpos generados tienen una mayor afinidad y son funcionalmente más versátiles que los generados a partir de la activación independiente de las células T. [1]

Una vez que un BCR se une a un antígeno TD, el antígeno es absorbido por la célula B a través de endocitosis mediada por receptores , se degrada y se presenta a las células T como piezas peptídicas en complejo con moléculas de MHC-II en la membrana celular. [19] Las células T colaboradoras (T H ) , típicamente las células T colaboradoras foliculares (T FH ), reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su receptor de células T (TCR) . [20] Después de la unión del péptido TCR-MHC-II, las células T expresan la proteína de superficie CD40L , así como citocinas como IL-4 e IL-21 . [20] CD40L sirve como factor coestimulador necesario para la activación de las células B al unirse al receptor CD40 de la superficie de las células B , que promueve la proliferación de las células B , el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática , además de sostener el crecimiento y la diferenciación de las células T. [1] Las citocinas derivadas de células T unidas a receptores de citocinas de células B también promueven la proliferación de células B, el cambio de clase de inmunoglobulina y la hipermutación somática, además de guiar la diferenciación. [20] Después de que las células B reciben estas señales, se consideran activadas. [20]

Activación de células B dependientes de T

Una vez activadas, las células B participan en un proceso de diferenciación de dos pasos que produce plasmablastos de vida corta para una protección inmediata y células plasmáticas de vida larga y células B de memoria para una protección persistente. [16] El primer paso, conocido como respuesta extrafolicular, ocurre fuera de los folículos linfoides pero aún en el SLO. [16] Durante este paso, las células B activadas proliferan, pueden sufrir un cambio de clase de inmunoglobulina y diferenciarse en plasmablastos que producen anticuerpos débiles tempranos, principalmente de clase IgM. [21]

Histología de un folículo linfoide normal , con centro germinal en el medio.

El segundo paso consiste en que las células B activadas ingresen a un folículo linfoide y formen un centro germinal (GC) , que es un microambiente especializado donde las células B experimentan una proliferación extensa, un cambio de clase de inmunoglobulina y una maduración de afinidad dirigida por una hipermutación somática. [22] Estos procesos son facilitados por las células T FH dentro del GC y generan células B de memoria de alta afinidad y células plasmáticas de larga vida. [16] Las células plasmáticas resultantes secretan grandes cantidades de anticuerpos y permanecen dentro del SLO o, más preferentemente, migran a la médula ósea. [22]

Activación independiente de células T

Los antígenos que activan las células B sin la ayuda de las células T se conocen como antígenos independientes de las células T (TI) [1] e incluyen polisacáridos extraños y ADN CpG no metilado. [16] Se denominan así porque son capaces de inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. [1] La respuesta de las células B a estos antígenos es rápida, aunque los anticuerpos generados tienden a tener menor afinidad y son menos versátiles funcionalmente que los generados a partir de la activación dependiente de las células T. [1]

Al igual que con los antígenos TD, las células B activadas por los antígenos TI necesitan señales adicionales para completar la activación, pero en lugar de recibirlas de las células T, las proporcionan mediante el reconocimiento y la unión de un constituyente microbiano común a receptores tipo peaje (TLR) o mediante extensa reticulación de BCR con epítopos repetidos en una célula bacteriana. [1] Las células B activadas por antígenos TI proliferan fuera de los folículos linfoides pero aún en los SLO (los GC no se forman), posiblemente sufren un cambio de clase de inmunoglobulina y se diferencian en plasmablastos de vida corta que producen anticuerpos tempranos y débiles, en su mayoría de clase IgM. , pero también algunas poblaciones de células plasmáticas de larga vida. [23]

Activación de células B de memoria

La activación de las células B de memoria comienza con la detección y unión de su antígeno objetivo, que es compartido por su célula B original. [24] Algunas células B de memoria se pueden activar sin la ayuda de las células T, como ciertas células B de memoria específicas de virus, pero otras necesitan la ayuda de las células T. [25] Tras la unión del antígeno, las células B de memoria captan el antígeno mediante endocitosis mediada por receptores, lo degradan y lo presentan a las células T como fragmentos de péptidos en complejo con moléculas de MHC-II en la membrana celular. [24] Las células T auxiliares de memoria (T H ), típicamente células T auxiliares de memoria folicular (T FH ), que se derivaron de células T activadas con el mismo antígeno, reconocen y se unen a estos complejos MHC-II-péptido a través de su TCR. [24] Después de la unión del péptido TCR-MHC-II y la retransmisión de otras señales de la célula T FH de memoria , la célula B de memoria se activa y se diferencia en plasmablastos y células plasmáticas a través de una respuesta extrafolicular o entra en una reacción del centro germinal donde generan células plasmáticas y más células B de memoria. [24] [25] No está claro si las células B de memoria experimentan una mayor maduración de afinidad dentro de estos GC secundarios. [24] La activación in vitro de las células B de memoria se puede lograr mediante la estimulación con varios activadores, como el mitógeno de la hierba carmín o los anticuerpos monoclonales anti- CD40 ; sin embargo, un estudio encontró que una combinación de R-848 e IL-2 humana recombinante es el activador más eficiente. [26]

tipos de células B

Plasmablasto, tinción de Wright .
Plasmablasto
Célula secretora de anticuerpos proliferante y de vida corta que surge de la diferenciación de células B. [1] Los plasmablastos se generan temprano en una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno objetivo en comparación con las células plasmáticas. [16] Los plasmablastos pueden resultar de la activación de células B independiente de las células T o de la respuesta extrafolicular de la activación de células B dependiente de las células T. [1]
Célula de plasma
Célula secretora de anticuerpos, de larga vida y no proliferativa, que surge de la diferenciación de células B. [1] Existe evidencia de que las células B primero se diferencian en una célula similar a un plasmablasto y luego se diferencian en una célula plasmática. [16] Las células plasmáticas se generan más tarde en una infección y, en comparación con los plasmablastos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su antígeno objetivo debido a la maduración de la afinidad en el centro germinal (GC) y producen más anticuerpos. [16] Las células plasmáticas generalmente resultan de la reacción del centro germinal de la activación de las células B dependiente de las células T, aunque también pueden resultar de la activación de las células B independientes de las células T. [23]
Célula linfoplasmacitoide
Célula con una mezcla de características morfológicas de linfocitos B y células plasmáticas que se cree que está estrechamente relacionada con las células plasmáticas o es un subtipo de ellas. Este tipo de células se encuentra en discrasias de células plasmáticas malignas y premalignas que están asociadas con la secreción de proteínas monoclonales IgM ; estas discrasias incluyen gammapatía monoclonal IgM de significado indeterminado y macroglobulinemia de Waldenström . [27]
Célula B de memoria
Célula B latente que surge de la diferenciación de células B. [1] Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta de anticuerpos secundaria anamnésica) si detectan el antígeno que había activado sus células B originales (células B de memoria y sus células B originales). comparten el mismo BCR, por lo que detectan el mismo antígeno). [25] Las células B de memoria pueden generarse a partir de la activación dependiente de las células T a través de la respuesta extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como a partir de la activación de las células B1 independiente de las células T. [25]
celda B-2
Células FO B y células MZ B. [28]
Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2)
Tipo de célula B más común y, cuando no circula por la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (SLO). [16] Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección. [1]
Célula B de la zona marginal (MZ)
Se encuentra principalmente en la zona marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra patógenos transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. [29] Pueden sufrir una activación tanto independiente como dependiente de las células T, pero preferentemente se someten a una activación independiente de las células T. [dieciséis]
celda B-1
Surge de una vía de desarrollo diferente de las células FO B y las células MZ B. [28] En ratones, pueblan predominantemente la cavidad peritoneal y la cavidad pleural , generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), defienden contra patógenos de la mucosa y exhiben principalmente activación independiente de las células T. [28] No se ha descubierto un verdadero homólogo de las células B-1 de ratón en humanos, aunque se han descrito varias poblaciones de células similares a las células B-1. [28]
Célula reguladora B (Breg)
Un tipo de célula B inmunosupresor que detiene la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos mediante la secreción de IL-10, IL-35 y TGF-β. [30] Además, promueve la generación de células T reguladoras (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar su diferenciación hacia Treg. [30] No se ha descrito una identidad común de células Breg y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. [30] Actualmente se desconoce si los subconjuntos de células Breg están vinculados al desarrollo y cómo se produce exactamente la diferenciación en una célula Breg. [30] Existe evidencia que muestra que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en una célula Breg a través de mecanismos que involucran señales inflamatorias y el reconocimiento de BCR. [30]

Patología relacionada con las células B

La enfermedad autoinmune puede resultar del reconocimiento anormal de autoantígenos por parte de las células B seguido de la producción de autoanticuerpos. [31] Las enfermedades autoinmunes en las que la actividad de la enfermedad se correlaciona con la actividad de las células B incluyen la esclerodermia , la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico , la diabetes tipo 1 , el SII posinfeccioso y la artritis reumatoide . [31]

La transformación maligna de las células B y sus precursores puede causar una gran cantidad de cánceres , incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC) , la leucemia linfoblástica aguda (LLA) , la leucemia de células pilosas , el linfoma folicular , el linfoma no Hodgkin , el linfoma de Hodgkin y tumores malignos de células plasmáticas como como mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström y ciertas formas de amiloidosis . [32] [33]

Las células B anormales pueden ser relativamente grandes y algunas enfermedades lo incluyen en sus nombres, como los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) y el linfoma intravascular de células B grandes .

Los pacientes con alinfocitosis de células B están predispuestos a sufrir infecciones. [34]

Epigenética

Un estudio que investigó el metiloma de las células B a lo largo de su ciclo de diferenciación, mediante secuenciación con bisulfito de todo el genoma (WGBS), demostró que existe una hipometilación desde las etapas más tempranas hasta las más diferenciadas. La mayor diferencia de metilación se da entre las etapas de las células B del centro germinal y las células B de memoria. Además, este estudio demostró que existe una similitud entre los tumores de células B y las células B de larga vida en sus firmas de metilación del ADN . [35]

Ver también

Referencias

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