La viomicina es un miembro de la familia de las tuberactinomicinas, [1] [2] [3] un grupo de antibióticos peptídicos no ribosómicos que exhiben actividad antituberculosa . La familia de las tuberactinomicinas es un componente esencial en el cóctel de fármacos que se utiliza actualmente para combatir las infecciones de Mycobacterium tuberculosis . La viomicina fue el primer miembro de las tuberactinomicinas en ser aislado e identificado, [4] y se utilizó para tratar la tuberculosis hasta que fue reemplazada por el compuesto menos tóxico, pero estructuralmente relacionado, la capreomicina . Las tuberactinomicinas se dirigen a los ribosomas bacterianos, uniéndose al ARN e interrumpiendo la síntesis de proteínas bacterianas y ciertas formas de empalme del ARN. La viomicina es producida por el actinomiceto Streptomyces puniceus . [5]
El grupo de genes de viomicina ha sido secuenciado de la cepa ATCC 11861 de Streptomyces sp. , [6] Streptomyces vinaceus [7] y de Streptomyces lividans 1326. [4] Consiste en un código pentapéptido cíclico central ensamblado a partir de la sintetasa de péptidos no ribosómicos (NRPS). La NRPS contiene 4 proteínas: VioA, VioF, VioI y VioG. Estas proteínas condensan y ciclan dos moléculas de L -2,3-diaminopropionato ( L -Dap), dos moléculas de L -serina ( L -Ser) y una molécula de (2 S ,3 R )-capreomicina ( L -Cam). Después de ciclarlas, VioJ cataliza la α,β-desaturación de esta estructura preliminar. Se propone que el grupo de genes de la viomicina incluye 36,3 kb de ADN contiguo que codifica 20 marcos de lectura abiertos (ORF) [6] que están involucrados en la biosíntesis, regulación y activación final de la viomicina. Además de estos ORF, la estructura contiene el gen de resistencia vph. A continuación se presenta un resumen de los ORF y sus funciones.
La siguiente es la biosíntesis propuesta de viomicina utilizando síntesis de péptidos catalizada por NRPS. Hay cinco módulos para la biosíntesis de pentapéptidos cíclicos, incluido uno que carece de un dominio de adenilación (A). Por lo tanto, se propone que uno de los otros dominios A funciona dos veces. Además, no se sospecha que las subunidades de NRPS funcionen en el orden en el que están dispuestos sus genes , una característica de la biosíntesis de viomicina que es diferente a la síntesis de péptidos catalizada por NRPS típica. [4] Los componentes de NRPS funcionan en el orden de VioA → VioI → VioF → VioG para explicar la incorporación de β-ureidoalanina (β-Uda). El primer dominio A de VioA crea un intermediario L-Dap-PCP en el primer dominio PCP. Mientras tanto, el segundo dominio A de VioA carga L-Ser en el segundo dominio PCP, así como el PCP de VioI. La activación de β-Uda ocurre a través de VioF, y VioG incorpora L -Cam.
Después de la α,β-desaturación por VioJ, se producen tres modificaciones en la estructura cíclica preliminar. La hidroxilación de C-6 en la estructura se produce por VioQ, la N -acilación del grupo α-amino mediante β-lisina, VioO y VioM, y la carbamoilación del grupo β-amino, produciendo β-ureidoalanina (β-Uda) por el homólogo de la carbamoiltransferasa VioL.
