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TMPRSS2

La proteasa transmembrana, serina 2 es una enzima que en humanos está codificada por el gen TMPRSS2 . [5] [6] [7] Pertenece a la familia de proteínas TMPRSS, cuyos miembros son proteínas transmembrana que tienen una actividad de serina proteasa . [8] La proteína TMPRSS2 se encuentra en alta concentración en las membranas celulares de las células epiteliales del pulmón y de la próstata , pero también en el corazón , el hígado y el tracto gastrointestinal . [8]

Las mutaciones del gen TMPRSS2 suelen estar implicadas en el cáncer de próstata . Varios virus, incluido el SARS-CoV-2 , utilizan la actividad proteasa de la proteína TMPRSS2 en el proceso de entrada a las células. [8]

Función

El gen TMPRSS2 codifica una proteína que pertenece a la familia de las serina proteasas . La proteína codificada contiene un dominio transmembrana de tipo II , un dominio de clase A del receptor de lipoproteína de baja densidad , un dominio rico en cisteína del receptor depurador y un dominio de proteasa. Se sabe que las serina proteasas están implicadas en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Este gen está regulado al alza por hormonas androgénicas en células de cáncer de próstata y regulado a la baja en el tejido de cáncer de próstata independiente de andrógenos . Se cree que el dominio de proteasa de esta proteína se escinde y se secreta en el medio celular después de la autoescisión . [6] TMPRSS2 participa en cascadas proteolíticas necesarias para la función fisiológica normal de la próstata. [7] Los ratones knock out del gen que carecen de TMPRSS2 no muestran anomalías. [9]

Estructura

Tríada catalítica His296, Asp345 y Ser441 dentro del dominio de la serina peptidasa en TMPRSS2 que es característica de casi todas las serina proteasas de tipo II. La serina (verde) participa en el ataque nucleofílico , la histidina (cian) actúa como una base general para restablecer la serina y el aspartato (magenta) neutraliza la histidina en estados de transición durante las reacciones que causan la escisión proteolítica. Esta estructura se resolvió mediante cristalografía de rayos X con una resolución de 1,95 angstroms (PDB: 7MEQ). [10] Imagen realizada en Chimera . [11]
La estructura resuelta de TMPRSS2 se muestra aquí (PDB: 7MEQ)[1], la proteína entera está orientada con el lado extracelular hacia la parte superior y el lado citoplasmático hacia la parte inferior. [10] Los iones de calcio unidos se muestran en azul y funcionan como cofactores estabilizadores . Esta vista (generada en Chimera) ilustra la conformación en gran parte abierta que expone la tríada catalítica .

Como proteasa transmembrana tipo II , TMPRSS2 consta de un dominio N-terminal intracelular , un dominio transmembrana , una región madre que se extiende extracelularmente y un dominio C-terminal que cataliza su actividad de serina proteasa (SP). [12] Esta actividad de serina proteasa está orquestada por una tríada catalítica que contiene los residuos His296, Asp345 y Ser441. [12] [10] Esta notable tríada catalítica es típicamente responsable de la escisión de residuos de aminoácidos básicos ( residuos de lisina o arginina ), en consonancia con lo que se observa en el sitio de escisión S1/S2 encontrado en el SARS-CoV-2 . [12] Un dominio notable en la región madre que se ha examinado a través del análisis mutacional es el dominio de clase A del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLRA). [12] La evidencia experimental sugiere que este dominio probablemente participa en la actividad enzimática de la proteína y se ha examinado junto con otro motivo en la región del tallo: el dominio rico en cisteína del receptor carroñero (SRCR). [12] Este dominio puede estar implicado en la unión de moléculas extracelulares y otras células cercanas. [13] [14] Curiosamente, el SRCR puede tener un papel en la actividad proteolítica general de la proteína, lo que podría tener implicaciones en la virulencia general del SARS-CoV-2. [15] [12] [16]

Importancia clínica

En el cáncer de próstata

La función de la proteína TMPRSS2 en la carcinogénesis de próstata depende de la sobreexpresión de factores de transcripción ETS , como ERG y ETV1 , a través de la fusión de genes . El gen de fusión TMPRSS2-ERG es el más frecuente, presente en el 40% - 80% de los cánceres de próstata en humanos. La sobreexpresión de ERG contribuye al desarrollo de la independencia de los andrógenos en el cáncer de próstata a través de la interrupción de la señalización del receptor de andrógenos . [17]

Coronavirus

Algunos coronavirus, por ejemplo, el SARS-CoV-1 , el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 (aunque menos por la variante ómicron [18] ), son activados por TMPRSS2 y, por lo tanto, pueden ser inhibidos por inhibidores de TMPRSS2. [19] [20] El SARS-CoV-2 utiliza el receptor ACE2 del SARS-CoV para la entrada y la serina proteasa TMPRSS2 para la preparación de la proteína S. [21]

La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células puede lograrse mediante las proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular, o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [22] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [22]

La enzima Adam17 tiene una actividad de escisión de ACE2 similar a la de TMPRSS2, pero al formar ACE2 soluble, Adam17 puede tener en realidad el efecto protector de bloquear las partículas circulantes del virus SARS-CoV-2. [23] Al no liberar ACE2 soluble, la escisión de TMPRSS2 es más dañina. [23]

Un inhibidor de TMPRSS2 como el camostat aprobado para uso clínico bloqueó la entrada y podría constituir una opción de tratamiento. [20] [22] Otro candidato experimental como inhibidor de TMPRSS2 para uso potencial contra las infecciones por influenza y coronavirus en general, incluidas las anteriores a la llegada de COVID-19 , es el medicamento mucolítico para la tos de venta libre (en la mayoría de los países) bromhexina [24] , que también se está investigando como un posible tratamiento para COVID-19 en sí. [25] El hecho de que TMPRSS2 no tenga una función irremplazable conocida lo convierte en un objetivo prometedor para prevenir la transmisión del virus SARS-CoV-2. [9]

El hecho de que la enfermedad grave y la muerte por SARS-CoV-2 sean más comunes en hombres que en mujeres, y que TMPRSS2 se exprese varias veces más en el epitelio de la próstata que en cualquier otro tejido, sugiere un papel de TMPRSS2 en la diferencia de género. [26] [27] Los pacientes con cáncer de próstata que reciben terapia de privación de andrógenos tienen un menor riesgo de infección por SARS-CoV-2 que los que no reciben esa terapia. [26] [27]

Inhibidores

El camostat es un inhibidor de la actividad de la serina proteasa de TMPRSS2. Se utiliza para tratar la pancreatitis y la esofagitis por reflujo . [28] Se ha descubierto que no es eficaz contra la COVID-19. [29] Se ha descubierto que un nuevo inhibidor de TMPRSS2 ( N-0385 ) es eficaz contra la infección por SARS-CoV-2 en modelos celulares y animales. [30]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000184012 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000385 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Paoloni-Giacobino A, Chen H, Peitsch MC, Rossier C, Antonarakis SE (septiembre de 1997). "Clonación del gen TMPRSS2, que codifica una nueva serina proteasa con dominios transmembrana, LDLRA y SRCR y se asigna a 21q22.3". Genomics . 44 (3): 309–320. doi :10.1006/geno.1997.4845. PMID  9325052.
  6. ^ ab "Entrez Gene: proteasa transmembrana TMPRSS2, serina 2".
  7. ^ ab "Proteína UniProt: TMPS2_HUMAN proteasa transmembrana".
  8. ^ abc Thunders M, Delahunt B (diciembre de 2020). "Gen del mes: TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2)". Journal of Clinical Pathology . 73 (12): 773–776. doi :10.1136/jclinpath-2020-206987. PMC 7470178 . PMID  32873700. 
  9. ^ ab Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Momen AZ (2021). "Una revisión sobre la expresión, los roles patológicos y la inhibición de TMPRSS2, la serina proteasa responsable de la activación de la proteína Spike del SARS-CoV-2". Scientifica . 2021 : 2706789. doi : 10.1155/2021/2706789 . PMC 8313365 . PMID  34336361. 
  10. ^ abc Fraser BJ, Beldar S, Seitova A, Hutchinson A, Mannar D, Li Y, et al. (septiembre de 2022). "Estructura y actividad de la proteasa TMPRSS2 humana implicada en la activación del SARS-CoV-2". Nature Chemical Biology . 18 (9): 963–971. doi : 10.1038/s41589-022-01059-7 . PMID  35676539.
  11. ^ "Información suplementaria 4: UCSF Chimera". doi : 10.7717/peerj.4593/supp-4 . {{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda )
  12. ^ abcdef Wettstein L, Kirchhoff F, Münch J (enero de 2022). "La proteasa transmembrana TMPRSS2 como diana terapéutica para el tratamiento de la COVID-19". Revista internacional de ciencias moleculares . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . PMC 8836196 . PMID  35163273. 
  13. ^ Paoloni-Giacobino A, Chen H, Peitsch MC, Rossier C, Antonarakis SE (septiembre de 1997). "Clonación del gen TMPRSS2, que codifica una nueva serina proteasa con dominios transmembrana, LDLRA y SRCR y se asigna a 21q22.3". Genomics . 44 (3): 309–320. doi :10.1006/geno.1997.4845. PMID  9325052.
  14. ^ Wettstein L, Kirchhoff F, Münch J (enero de 2022). "La proteasa transmembrana TMPRSS2 como diana terapéutica para el tratamiento de la COVID-19". Revista internacional de ciencias moleculares . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . PMC 8836196 . PMID  35163273. 
  15. ^ Guipponi M, Antonarakis SE, Scott HS (enero de 2008). "TMPRSS3, una serina proteasa transmembrana de tipo II mutada en la sordera autosómica recesiva no sindrómica". Frontiers in Bioscience . 13 (13): 1557–1567. doi : 10.2741/2780 . PMID  17981648.
  16. ^ Afar DE, Vivanco I, Hubert RS, Kuo J, Chen E, Saffran DC, et al. (febrero de 2001). "La escisión catalítica de la proteasa TMPRSS2 regulada por andrógenos da como resultado su secreción por los epitelios de próstata y cáncer de próstata". Cancer Research . 61 (4): 1686–1692. PMID  11245484.
  17. ^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, et al. (mayo de 2010). "Una red integrada de fusiones de genes del receptor de andrógenos, polycomb y TMPRSS2-ERG en la progresión del cáncer de próstata". Cancer Cell . 17 (5): 443–454. doi :10.1016/j.ccr.2010.03.018. PMC 2874722 . PMID  20478527. 
  18. ^ Meng B, Abdullahi A, Ferreira IA, Goonawardane N, Saito A, Kimura I, et al. (marzo de 2022). "El uso alterado de TMPRSS2 por parte de SARS-CoV-2 Omicron afecta la infectividad y la fusogenicidad". Nature . 603 (7902): 706–714. Bibcode :2022Natur.603..706M. doi :10.1038/s41586-022-04474-x. PMC 8942856 . PMID  35104837. 
  19. ^ Huggins DJ (noviembre de 2020). "Análisis estructural de la unión de fármacos experimentales al objetivo TMPRSS2 del SARS-CoV-2". Journal of Molecular Graphics & Modelling . 100 : 107710. doi :10.1016/j.jmgm.2020.107710. PMC 7417922 . PMID  32829149. 
  20. ^ ab Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. (abril de 2020). "La entrada celular del SARS-CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa clínicamente probado". Cell . 181 (2): 271–280.e8. doi : 10.1016/j.cell.2020.02.052 . PMC 7102627 . PMID  32142651. 
    • Resumen para legos en: "Prevención de la propagación del coronavirus SARS-2 en humanos". Centro Alemán de Primates (nota de prensa). 5 de marzo de 2020.
  21. ^ Rahman N, Basharat Z, Yousuf M, Castaldo G, Rastrelli L, Khan H (mayo de 2020). "Cribado virtual de productos naturales contra la serina proteasa transmembrana tipo II (TMPRSS2), el agente iniciador del coronavirus 2 (SARS-CoV-2)". Moléculas . 25 (10): 2271. doi : 10.3390/molecules25102271 . PMC 7287752 . PMID  32408547. 
  22. ^ abc Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H (enero de 2022). "Mecanismos de entrada del SARS-CoV-2 en las células". Nature Reviews. Biología celular molecular . 23 (1): 3–20. doi :10.1038/s41580-021-00418-x. PMC 8491763. PMID  34611326 . 
  23. ^ ab Zipeto D, Palmeira JD, Argañaraz GA, Argañaraz ER (2020). "La interacción ACE2/ADAM17/TMPRSS2 puede ser el principal factor de riesgo para COVID-19". Fronteras en Inmunología . 11 : 576745. doi : 10.3389/fimmu.2020.576745 . PMC 7575774 . PMID  33117379. 
  24. ^ Shen LW, Mao HJ, Wu YL, Tanaka Y, Zhang W (noviembre de 2017). "TMPRSS2: un objetivo potencial para el tratamiento del virus de la influenza y las infecciones por coronavirus". Bioquimia . 142 : 1–10. doi :10.1016/j.biochi.2017.07.016. PMC 7116903 . PMID  28778717. 
  25. ^ Depfenhart M, de Villiers D, Lemperle G, Meyer M, Di Somma S (agosto de 2020). "Potenciales nuevas estrategias de tratamiento para la COVID-19: ¿existe un papel para la bromhexina como terapia complementaria?". Medicina interna y de urgencias . 15 (5): 801–812. doi :10.1007/s11739-020-02383-3. PMC 7249615. PMID  32458206 . 
  26. ^ ab Mollica V, Rizzo A, Massari F (septiembre de 2020). "El papel fundamental de TMPRSS2 en la enfermedad por coronavirus 2019 y el cáncer de próstata". Future Oncology . 16 (27): 2029–2033. doi :10.2217/fon-2020-0571. PMC 7359420 . PMID  32658591. 
  27. ^ ab Epstein RJ (2021). "Las identidades secretas de TMPRSS2: factor de fertilidad, traficante de virus, moderador de la inflamación, protector de próstata y supresor de tumores". Biología tumoral . 43 (1): 159–176. doi : 10.3233/TUB-211502 . PMID  34420994. S2CID  237268413.
  28. ^ Breining P, Frølund AL, Højen JF, Gunst JD, Staerke NB, Saedder E, Cases-Thomas M, Little P, Nielsen LP, Søgaard OS, Kjolby M (febrero de 2021). "Mesilato de camostat contra el SARS-CoV-2 y la COVID-19: fundamento, dosificación y seguridad". Farmacología básica y clínica y toxicología . 128 (2): 204–212. doi : 10.1111/bcpt.13533 . PMID  33176395.
  29. ^ "ACTG anuncia que Camostat no avanzará a la fase 3 del estudio de tratamiento ambulatorio para COVID-19". EurekAlert! . Consultado el 1 de julio de 2021 .
  30. ^ Shapira T, Monreal IA, Dion SP, Buchholz DW, Imbiakha B, Olmstead AD, et al. (marzo de 2022). "Un inhibidor de TMPRSS2 actúa como profiláctico y terapéutico contra el SARS-CoV-2". Nature . 605 (7909): 340–348. Bibcode :2022Natur.605..340S. doi :10.1038/s41586-022-04661-w. PMC 9095466 . PMID  35344983. 

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