semejanza a las drogas

Concepto en diseño de fármacos.

La semejanza a una droga es un concepto cualitativo utilizado en el diseño de fármacos para determinar qué tan "parecida a una droga" es una sustancia con respecto a factores como la biodisponibilidad . Se estima a partir de la estructura molecular incluso antes de sintetizar y probar la sustancia. Una molécula similar a una droga tiene propiedades tales como:

• Solubilidad tanto en agua como en grasas, ya que un fármaco administrado por vía oral debe atravesar el revestimiento intestinal después de consumirse, transportarse en la sangre acuosa y penetrar la membrana celular basada en lípidos para llegar al interior de la célula. Un compuesto modelo para la membrana celular lipófila es el 1-octanol (un alcohol graso lipófilo de cadena media), por lo que el logaritmo del coeficiente de partición octanol-agua , conocido como LogP , se utiliza para predecir la solubilidad de un posible fármaco oral. Este coeficiente se puede medir experimentalmente o predecir computacionalmente, en cuyo caso a veces se le llama "cLogP". Como la lipofilicidad de los compuestos ionizables depende en gran medida del pH, se puede utilizar en su lugar el coeficiente de distribución logD o una curva logP frente a pH.
• Potencia en el objetivo biológico . La alta potencia (alto valor de p IC ₅₀ ) es un atributo deseable en los candidatos a fármacos, ya que reduce el riesgo de una farmacología no específica y fuera de objetivo a una concentración determinada. Cuando se asocia con un aclaramiento bajo, la potencia alta también permite una dosis total baja, lo que reduce el riesgo de reacciones farmacológicas idiosincrásicas . ^{[1] [2]}
• Eficiencia del ligando y eficiencia lipófila .
• Peso molecular: Cuanto más pequeño mejor, porque la difusión se ve directamente afectada. ^{[ cita necesaria ]} La gran mayoría de los medicamentos en el mercado tienen pesos moleculares entre 200 y 600 daltons , y particularmente <500; ^{[3] [4]} pertenecen al grupo de las moléculas pequeñas .

Un método tradicional para evaluar la semejanza con las drogas es comprobar el cumplimiento de la Regla de Cinco de Lipinski , que cubre el número de grupos hidrofílicos, el peso molecular y la hidrofobicidad.

Dado que el fármaco se transporta en medios acuosos como sangre y líquido intracelular, tiene que ser suficientemente soluble en agua en sentido absoluto (es decir, debe tener una solubilidad química mínima para que sea eficaz). La solubilidad en agua se puede estimar a partir del número de donantes de enlaces de hidrógeno frente a las cadenas laterales de alquilo en la molécula. La baja solubilidad en agua se traduce en una absorción y acción lentas. Por otro lado, demasiados donantes de enlaces de hidrógeno conducen a una baja solubilidad en grasas, de modo que el fármaco no puede atravesar la membrana celular para llegar al interior de la célula.

Según una definición, una molécula similar a un fármaco tiene un logaritmo del coeficiente de partición (log P) entre -0,4 y 5,6, un peso molecular de 160 a 480 g/mol y una refractividad molar de 40 a 130, que está relacionada con el volumen y la molécula. peso de la molécula y tiene entre 20 y 70 átomos. ^[5]

Las subestructuras con propiedades tóxicas, mutagénicas o teratogénicas conocidas afectan la utilidad de una molécula diseñada. Sin embargo, varios venenos tienen buena semejanza con las drogas. Las toxinas naturales se utilizan en la investigación farmacológica para descubrir su mecanismo de acción y si podrían explotarse con fines beneficiosos. Los compuestos de alquilnitro tienden a ser irritantes y los aceptores de Michael , como las enonas , son agentes alquilantes y, por tanto, potencialmente mutagénicos y cancerígenos . ^[6]

Los índices de semejanza con las drogas son herramientas inherentemente limitadas. La semejanza con el fármaco se puede estimar para cualquier molécula y no evalúa el efecto específico real que logra el fármaco ( actividad biológica ). Las reglas simples no siempre son precisas y pueden limitar innecesariamente el espacio químico a buscar: muchos de los medicamentos más vendidos tienen características que hacen que obtengan puntajes bajos en varios índices de semejanza con los medicamentos. ^[7] Además, el metabolismo de primer paso , que es bioquímicamente selectivo, puede destruir la actividad farmacológica de un compuesto a pesar de su buena semejanza con el fármaco.

La semejanza con los medicamentos no es relevante para la mayoría de los productos biológicos , ya que generalmente son proteínas que deben inyectarse, porque las proteínas se digieren si se ingieren.

Ver también

• La regla de cinco de Lipinski (RO5)
• Descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos (FBLD)

Referencias

1. Uetrecht J (enero de 2001). "Predicción del potencial de un nuevo fármaco para provocar reacciones idiosincrásicas". Opinión actual sobre descubrimiento y desarrollo de fármacos . 4 (1): 55–9. PMID  11727323.
2. Uetrecht J (enero de 2008). "Reacciones idiosincrásicas a medicamentos: pasado, presente y futuro". Química. Res. Toxicol . 21 (1): 84–92. doi : 10.1021/tx700186p . PMID  18052104.
3. Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Adv. Entrega de drogas. Rdo . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
4. Duffy FJ, Devocelle M, Shields DC (2015). "Enfoques computacionales para el desarrollo de moduladores peptídicos cíclicos cortos de interacciones proteína-proteína". En Zhou P, Huang J (eds.). Peptidología computacional . Métodos en biología molecular. vol. 1268. Nueva York: Humana Press. págs. 250-1. doi :10.1007/978-1-4939-2285-7_11. hdl :10197/7392. ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID  25555728.
5. Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (enero de 1999). "Un enfoque basado en el conocimiento en el diseño de bibliotecas de química medicinal o combinatoria para el descubrimiento de fármacos. 1. Una caracterización cualitativa y cuantitativa de bases de datos de fármacos conocidos". J Comb Chem . 1 (1): 55–68. doi :10.1021/cc9800071. PMID  10746014.
6. Smith GF (febrero de 2011). "Diseñar fármacos para evitar la toxicidad". Prog. Medicina. química . Progresos en Química Medicinal. 50 (1): 1–47. doi :10.1016/B978-0-12-381290-2.00001-X. ISBN 9780123812902. PMID  21315927.
7. "¿Cuál es la droga más fea? ¿O la droga candidata más fea? En proceso". Archivado desde el original el 26 de julio de 2014 . Consultado el 27 de agosto de 2014 .

enlaces externos

• OSIRIS Property Explorer: Predicción de la semejanza con las drogas
• molinspiration Archivado el 18 de diciembre de 2020 en la calculadora gratuita de bioactividad y semejanza de fármacos de Wayback Machine.