Eficiencia lipófila

Parámetro utilizado en el diseño de fármacos.

La eficiencia lipófila ^[1] ( LiPE ), a veces denominada eficiencia de lipofilicidad de ligando ( LLE ), es un parámetro utilizado en el diseño y descubrimiento de fármacos para evaluar la calidad de los compuestos de investigación, vinculando la potencia y la lipofilia en un intento de estimar la semejanza a los medicamentos . ^{[2] [3]} Para un compuesto determinado, LiPE se define como el pIC ₅₀ (o pEC ₅₀ ) de interés menos el LogP del compuesto.

Un gráfico de LogP frente a pIC ₅₀ para 2 series de compuestos (serie 1: puntos verdes, serie 2: puntos azules). Las líneas diagonales representan áreas de LiPE iguales. El análisis de este gráfico de LiPE muestra que la serie 1 incluye muchos compuestos con un alto nivel de LiPE y, por lo tanto, puede representar una mejor serie principal para una mayor optimización.

${\displaystyle {\ce {LiPE}}={\ce {pIC50}}-\log P}$

En la práctica, a menudo se utilizan valores calculados como cLogP o LogD calculado en lugar de LogP o LogD medidos. LiPE se utiliza para comparar compuestos de diferentes potencias (pIC ₅₀ s) y lipofilicidades (LogP). La alta potencia (alto valor de pIC ₅₀ ) es un atributo deseable en los candidatos a fármacos, ya que reduce el riesgo de una farmacología no específica y fuera de objetivo a una concentración determinada. Cuando se asocia con un aclaramiento bajo, la potencia alta también permite una dosis total baja, lo que reduce el riesgo de una reacción idiosincrásica al fármaco . ^{[4] [5]}

Por otro lado, LogP es una estimación de la lipofilicidad general de un compuesto, un valor que influye en su comportamiento en una variedad de procesos biológicos relevantes para el descubrimiento de un fármaco, como la solubilidad, la permeabilidad a través de membranas biológicas, el aclaramiento hepático , la falta de selectividad y la no -toxicidad específica. ^[6] Para los medicamentos orales, un valor de LogP comprendido entre 2 y 3 a menudo se considera óptimo para lograr un compromiso entre la permeabilidad y la eliminación de primer paso.

LiPE permite capturar ambos valores en un solo parámetro, y la evidencia empírica sugiere que los candidatos a fármacos de calidad tienen un LiPE alto (>6); este valor corresponde a un compuesto con un pIC ₅₀ de 8 y un LogP de 2. Trazar LogP frente a pIC ₅₀ para una variedad de compuestos permite clasificar series y compuestos individuales.

Una ecuación alternativa utiliza el logaritmo de la relación de potencia (medida como energía de unión) y el coeficiente de partición para calcular un índice de eficiencia del ligando lipófilo (LE) con una escala diferente. ^[7]

${\displaystyle {\ce {LElipo}}=\log \left({\frac {-\Delta G}{P}}\right)}$

La siguiente revisión analiza LipE en el contexto de otras métricas de eficiencia de compuestos. ^[8]

Referencias

1. Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (agosto de 2009). "Evaluación rápida de una nueva serie de agonistas selectivos de CB (2) utilizando protocolos de síntesis paralelos: un análisis de eficiencia lipofílica (LipE)". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 19 (15): 4406–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.05.062. PMID  19500981.
2. Edwards MP, Precio DA (2010). "Papel de las propiedades fisicoquímicas y la eficiencia de la lipofilicidad del ligando para abordar los riesgos de seguridad de los medicamentos". Informes Anuales en Química Medicinal . 45 : 381–391. doi :10.1016/S0065-7743(10)45023-X. ISBN 9780123809025.
3. Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los de las drogas en la toma de decisiones en química medicinal". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
4. Uetrecht J (enero de 2001). "Predicción del potencial de un nuevo fármaco para provocar reacciones idiosincrásicas". Opinión actual sobre descubrimiento y desarrollo de fármacos . 4 (1): 55–9. PMID  11727323.
5. Uetrecht J (enero de 2008). "Reacciones idiosincrásicas a medicamentos: pasado, presente y futuro". Investigación Química en Toxicología . 21 (1): 84–92. doi : 10.1021/tx700186p . PMID  18052104.
6. Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T, Loesel J, Wager T, Whiteley L , Zhang Y (septiembre de 2008). "Propiedades fisioquímicas de los fármacos asociadas con resultados toxicológicos in vivo". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 18 (17): 4872–5. doi :10.1016/j.bmcl.2008.07.071. PMID  18691886.
7. García-Sosa AT, Hetényi C, Maran U (enero de 2010). "Índices de eficiencia de fármacos para la mejora de las funciones de puntuación del acoplamiento molecular". Revista de Química Computacional . 31 (1): 174–84. doi :10.1002/jcc.21306. PMID  19422000. S2CID  19092197.
8. Shultz MD (noviembre de 2013). "Establecer expectativas en optimizaciones moleculares: fortalezas y limitaciones de los parámetros compuestos de uso común". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 23 (21): 5980–91. doi :10.1016/j.bmcl.2013.08.029. PMID  24018190.