Un timocito es una célula inmune presente en el timo , antes de que se transforme en una célula T. [1] Los timocitos se producen como células madre en la médula ósea y llegan al timo a través de la sangre .
La timopoyesis describe el proceso que convierte los timocitos en células T maduras según una selección negativa o positiva. Este proceso de selección es de vital importancia para dar forma a la población de timocitos en un grupo periférico de células T que pueden responder a patógenos extraños pero siguen siendo tolerantes a los antígenos propios del cuerpo . La selección positiva selecciona células que son capaces de unirse a moléculas de MHC de clase I o II con al menos una afinidad débil. Esto elimina (mediante un proceso llamado "muerte por negligencia") aquellas células T que no serían funcionales debido a su incapacidad para unirse al MHC. La selección negativa destruye los timocitos con una alta afinidad por los propios péptidos o MHC. Esto elimina las células que dirigirían las respuestas inmunitarias hacia las autoproteínas de la periferia. La selección negativa no es 100% efectiva y algunas células T autorreactivas escapan y se liberan a la circulación. Existen mecanismos adicionales de tolerancia periférica para silenciar estas células, pero si fallan, puede surgir autoinmunidad .
Los timocitos se clasifican en varias etapas de maduración distintas según la expresión de marcadores de la superficie celular. La etapa más temprana de los timocitos es la etapa doble negativa (negativa tanto para CD4 como para CD8), que más recientemente se ha descrito mejor como Lineage-negative y que se puede dividir en cuatro subetapas. La siguiente etapa importante es la etapa doble positiva (positiva tanto para CD4 como para CD8). La etapa final de la maduración es la única etapa positiva (positiva para CD4 o CD8).
En los seres humanos, las células madre hematopoyéticas CD34+ circulantes residen en la médula ósea. Producen precursores de linfocitos T, que siembran el timo (convirtiéndose así en timocitos) y se diferencian bajo la influencia de la proteína Notch y sus ligandos.
Los timocitos tempranos, doblemente negativos, expresan (y pueden identificarse mediante) CD2 , CD5 y CD7 . Aún durante la etapa doble negativa, la expresión de CD34 se detiene y se expresa CD1 . La expresión tanto de CD4 como de CD8 los hace doblemente positivos y maduran en células CD4+ o CD8+. [2]
Los timocitos se derivan en última instancia de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea [ver células madre hematopoyéticas , hematopoyesis ] que llegan al timo a través de la circulación. [4] Se cree que el número de progenitores que ingresan al timo cada día es extremadamente pequeño. Por tanto, se desconoce qué progenitores colonizan el timo. Actualmente, se propone que los progenitores linfoides tempranos (ELP) se asienten en el timo y probablemente sean los precursores de al menos algunos timocitos. Los ELP son Lineage-CD44+CD25-CD117+ y, por lo tanto, se parecen mucho a los ETP, los primeros progenitores del timo. Los precursores ingresan al timo en la unión corticomedular. Las moléculas que se sabe que son importantes para la entrada al timo incluyen la selectina P (CD62P) y los receptores de quimiocinas CCR7 y CCR9 . [5]
Después de la entrada al timo, los progenitores proliferan para generar la población ETP. A este paso le sigue la generación de timocitos DN2 que migran desde la unión corticomedular hacia la cápsula del timo. Los timocitos DN3 se generan en la zona subcapsular.
Además de la proliferación, la diferenciación y el compromiso del linaje T ocurren dentro de la población de timocitos DN. El compromiso o pérdida de potenciales de linaje alternativos (como los potenciales de linaje mieloide, B y NK) depende de la señalización de Notch y se completa en la etapa DN3. Tras el compromiso del linaje T, los timocitos DN3 se someten a selección β. [6]
La capacidad de las células T para reconocer antígenos extraños está mediada por el receptor de células T (TCR), que es una proteína de superficie capaz de reconocer secuencias proteicas cortas ( péptidos ) que se presentan en el MHC . El propósito del desarrollo de timocitos es producir células T maduras con una amplia gama de receptores de células T funcionales, mediante el proceso de reordenamiento del gen TCR.
A diferencia de la mayoría de los genes, que tienen una secuencia estable en cada célula que los expresa, el receptor de células T está formado por una serie de fragmentos de genes alternativos. Para crear un receptor de células T funcional, los timocitos doblemente negativos utilizan una serie de enzimas que interactúan con el ADN para recortar el ADN y unir fragmentos de genes separados. El resultado de este proceso es que cada receptor de células T tiene una secuencia diferente, debido a la diferente elección de fragmentos de genes y a los errores introducidos durante el proceso de corte y unión (consulte la sección sobre recombinación V(D)J para obtener más información sobre el reordenamiento de TCR) . La ventaja evolutiva de tener una gran cantidad de receptores de células T únicos es que cada célula T es capaz de reconocer un péptido diferente, lo que proporciona una defensa contra patógenos que evolucionan rápidamente. [7]
El reordenamiento del TCR se produce en dos pasos. Primero, la cadena TCRβ se reorganiza en la etapa DN3 del desarrollo de las células T. La cadena TCRβ se empareja con la pre-Tα para generar el pre-TCR. La desventaja celular en el proceso de reordenamiento es que muchas de las combinaciones de los fragmentos del gen del receptor de células T no son funcionales. Para eliminar los timocitos que han producido un receptor de células T no funcional , solo se permite que las células que han reorganizado con éxito la cadena beta para producir un pre-TCR funcional se desarrollen más allá de la etapa DN3. Las células que no logran producir un pre-TCR funcional son eliminadas por apoptosis . Este proceso se conoce como punto de control de selección beta. La selección beta exitosa requiere que se produzca TCRβ, que TCRβ sea capaz de emparejarse con pre-Tα para generar el pre-TCR y que el pre-TCR pueda interactuar en la superficie celular con las proteínas de señalización de TCR.
En la etapa de selección β, de manera similar al TCR maduro, el pre-TCR también forma una sinapsis inmunológica. [8] Aunque la interacción entre el pre-TCR y el MHC unido al péptido no es esencial para el desarrollo de las células T, [9] [10] desempeña un papel fundamental a la hora de fomentar la proliferación preferencial de células cuyo pre-TCR puede unirse al propio MHC. . [11] [12]
Después de la selección β, los timocitos generan células CD4+CD8+ doblemente positivas, que luego se someten a un reordenamiento de TCRα, lo que da como resultado un TCR completamente ensamblado.
Los timocitos que pasan la selección β expresan un receptor de células T que es capaz de ensamblarse en la superficie. Sin embargo, muchos de estos receptores de células T seguirán sin funcionar debido a la incapacidad de unirse al MHC . La siguiente etapa importante del desarrollo de los timocitos es la selección positiva, para conservar sólo aquellos timocitos que tienen un receptor de células T capaz de unirse al MHC. El receptor de células T requiere CD8 como correceptor para unirse al MHC de clase I, y CD4 como correceptor para unirse al MHC de clase II. En esta etapa, los timocitos regulan positivamente tanto CD4 como CD8 , convirtiéndose en células doblemente positivas.
Los timocitos doblemente positivos que tienen un receptor de células T capaz de unirse al MHC de clase I o clase II (incluso con una afinidad débil) reciben señalización a través del receptor de células T. [3] Los timocitos que tienen un receptor de células T incapaz de unirse al MHC de clase I o clase II sufren apoptosis . Algunos timocitos pueden rescatar la selección positiva fallida mediante la edición del receptor (reordenamiento del otro alelo del receptor de células T para producir un nuevo receptor de células T).
Los timocitos doblemente positivos se comprometen con el linaje y maduran hasta convertirse en una célula T CD8+ (que reconoce el MHC de clase I) o una célula T CD4+ (que reconoce el MHC de clase II). El compromiso del linaje ocurre en la última etapa de la selección positiva y funciona mediante la regulación negativa de CD4 y CD8 (reduciendo la señal del receptor de células T) y luego la regulación positiva de CD4 únicamente. Los timocitos que vuelven a recibir señal son los que reconocen el MHC de clase II y se convierten en células T CD4+. Los timocitos que no comienzan a recibir señales nuevamente son aquellos que reconocen el MHC de clase I y regulan a la baja el CD4 y al alza el CD8, para convertirse en células T CD8+. Ambos tipos de timocitos se conocen como timocitos positivos únicos.
El éxito en la selección positiva permite que el timocito experimente una serie de cambios de maduración durante la transición a una única célula T positiva. Las células T positivas únicas regulan positivamente el receptor de quimiocina CCR7, provocando la migración de la corteza a la médula. En esta etapa, el proceso clave de maduración implica la selección negativa, la eliminación de los timocitos autorreactivos.
La desventaja clave en un proceso de reordenamiento genético para receptores de células T es que, por casualidad, algunas disposiciones de fragmentos de genes crearán un receptor de células T capaz de unirse a autopéptidos presentados en el MHC de clase I o MHC de clase II. Si las células T que portan estos receptores de células T ingresaran a la periferia, serían capaces de activar una respuesta inmune contra sí mismas, lo que resultaría en autoinmunidad . La selección negativa es el proceso desarrollado para reducir este riesgo. Durante la selección negativa, todos los timocitos con una alta afinidad por unirse a los autopéptidos presentados en el MHC de clase I o clase II son inducidos a regular positivamente BCL2L11 , una proteína que impulsa la apoptosis. Las células que no tienen una alta afinidad por los autoantígenos sobreviven a la selección negativa. En esta etapa, algunas células también se seleccionan para convertirse en células T reguladoras , generalmente células que tienen una afinidad intermedia por el autopéptido.
La selección negativa puede ocurrir en la etapa doble positiva en la corteza. Sin embargo, el repertorio de péptidos en la corteza se limita a los expresados por las células epiteliales, y las células doblemente positivas no soportan bien la selección negativa. Por lo tanto, el sitio más importante para la selección negativa es la médula, una vez que las células se encuentran en la etapa positiva única. Para eliminar los timocitos que reaccionan a los órganos periféricos, los factores de transcripción Aire y Fezf2 impulsan la expresión de múltiples antígenos periféricos, como la insulina, lo que resulta en la eliminación de células específicas para esos antígenos. [13] [14] Esto permite que los timocitos positivos individuales se expongan a un conjunto más complejo de autoantígenos que el presente en la corteza y, por lo tanto, elimina de manera más eficiente aquellas células T que son autorreactivas.
Los timocitos positivos únicos permanecen en la médula durante 1 a 2 semanas, examinando los autoantígenos para detectar autorreactividad. Durante este tiempo, experimentan cambios de maduración finales y luego salen del timo utilizando S1P y CCR7. Al ingresar al torrente sanguíneo periférico , las células se consideran células T maduras y no timocitos.
La selección negativa no es 100% efectiva, algunas células T autorreactivas escapan a la censura tímica y se liberan a la circulación. Existen mecanismos adicionales de tolerancia periférica activos en la periferia para silenciar estas células, como la anergia , la deleción y las células T reguladoras . Si estos mecanismos de tolerancia periférica también fallan, puede surgir autoinmunidad .
El trasplante de timo da como resultado que a las células T se les enseña a evitar reaccionar con los antígenos del donante, y aún pueden reaccionar con muchos autoantígenos en el cuerpo. La enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante de timo y se encuentra en el 42% de los sujetos más de 1 año después del trasplante. [15] Sin embargo, esto se explica en parte porque la indicación en sí, es decir, el síndrome de DiGeorge completo (ausencia de timo), aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. [dieciséis]
Los timocitos que adquieren mutaciones oncogénicas que permiten una proliferación incontrolada pueden convertirse en linfomas tímicos .
Además de las células T αβ clásicas (cuyo desarrollo se describe anteriormente), en el timo se desarrollan otros linajes T, incluidas las células T γδ y las células T asesinas naturales (NKT). Además, se pueden desarrollar otros linajes hematopoyéticos no T en el timo, incluidos los linfocitos B (células B) y los linfocitos Natural Killer (células NK). [17] [18] ), células mieloides y células dendríticas. Sin embargo, el timo no es una fuente de desarrollo B, NKC o mieloide (esta afirmación no es cierta para todas las células B o NKC). El desarrollo de estas células en el timo refleja la naturaleza multipotente de los progenitores hematopoyéticos que siembran el timo. En la médula también se pueden encontrar células B maduras y otras APC que contribuyen a los procesos de selección negativa. [19]
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