La mecanosensación es la transducción de estímulos mecánicos en señales neuronales. La mecanosensación proporciona la base de los sentidos del tacto ligero, el oído, la propiocepción y el dolor. Los mecanorreceptores que se encuentran en la piel, llamados mecanorreceptores cutáneos, son responsables del sentido del tacto. Pequeñas células del oído interno, llamadas células ciliadas , son responsables de la audición y el equilibrio . Los estados de dolor neuropático, como la hiperalgesia y la alodinia , también están directamente relacionados con la mecanosensación. En el proceso de mecanosensación interviene una amplia gama de elementos, muchos de los cuales aún no se comprenden del todo.
Los mecanorreceptores cutáneos se clasifican fisiológicamente con respecto a la velocidad de conducción , la cual está directamente relacionada con el diámetro y la mielinización del axón.
Los mecanorreceptores que poseen un gran diámetro y alta mielinización se denominan mecanorreceptores de bajo umbral . Las fibras que responden sólo al movimiento de la piel se denominan mecanorreceptores de rápida adaptación (RA), mientras que las que responden también a la indentación estática se denominan mecanorreceptores de adaptación lenta (SA). [1]
Las fibras Aδ se caracterizan por tener axones delgados y vainas de mielina delgadas , y son receptores de cabello D o neuronas nociceptivas . Las fibras Aδ conducen a una velocidad de hasta 25 m/s. Los receptores D-hair tienen grandes campos receptivos y umbrales mecánicos muy bajos, y se ha demostrado que son los más sensibles de los mecanorreceptores cutáneos conocidos. Los mecanorreceptores de fibra A (MA) también tienen mielinización fina y son conocidos por sus terminaciones nerviosas "libres". Se cree que los mecanonociceptores de fibra A tienen una alta sensibilidad mecánica y grandes campos receptivos, y son responsables del rápido dolor mecánico y térmico.
Las fibras C tienen velocidades de conducción lentas de menos de 1,3 m/s porque no tienen ninguna vaina de mielina . Las fibras C representan entre el 60 y el 70% de las neuronas aferentes primarias que inervan la piel. Las fibras C se activan mediante estímulos mecánicos y térmicos y también responden a sustancias químicas algésicas , como la capsaicina . Algunas fibras C responden sólo a estímulos mecánicos. Por lo tanto, la clasificación de las fibras C se desglosa aún más. Los nociceptores de fibra C que responden a estímulos tanto mecánicos como térmicos incluyen C-mecanocalor (C-MH), C-mecanofrío (C-MC) y C-mecanocalor frío (C-MHC). Los nociceptores de fibras C que responden sólo a estímulos mecánicos se denominan mecanonociceptores C (CM). Otros grupos de fibras C incluyen mecanorreceptores de umbral bajo (C-LT) de fibra C, que participan en el tacto no discriminativo, y aferentes mecánicamente insensibles (MIA), que carecen de mecanosensibilidad y también se conocen como nociceptores "silenciosos" o "dormidos". Las fibras C denominadas "C-mecano insensibles al calor" (C-MiHi) representan aproximadamente el 15-25% de todas las fibras C. [1]
Los mecanismos moleculares conocidos de la mecanosensibilidad cutánea no se comprenden completamente. Lo más probable es que no exista un único proceso de transducción unificador mediante el cual funcionen todas las neuronas sensoriales. Sin embargo, se cree que las neuronas sensoriales emplean canales catiónicos rápidos activados mecánicamente y que la despolarización que se produce a través de la membrana va seguida de la generación de un potencial de acción dependiente de sodio en el sitio de transducción. Se cree que los canales catiónicos rápidos y activados mecánicamente son característicos de todas las neuronas sensoriales. La despolarización de la membrana conduce a su vez a un potencial de acción dependiente del sodio en ese lugar. También se cree que la tensión mecánica es detectada por canales iónicos a través de componentes citoplasmáticos y extracelulares. La existencia de un proceso de transducción distinto para todas las neuronas sensoriales es muy poco probable. Se ha planteado la hipótesis de que la unión de los canales iónicos a las estructuras citoplasmáticas y extracelulares es responsable de distinguir la tensión mecánica en la membrana celular, y que la curvatura celular puede no bloquear directamente estos canales iónicos por sí solos. [1] La mecanosensación también contribuye al crecimiento y desarrollo celular a través de la interacción de la matriz extracelular (MEC) y la tracción de los receptores de integrina que facilitan la adhesión. [2]
La "doctrina de las energías nerviosas específicas" establece que la activación de una vía nerviosa particular provoca diversas modalidades sensoriales. La clasificación de los receptores sensoriales con respecto a su función sugiere que diferentes modalidades sensoriales están gobernadas por clases de receptores separadas. Los canales de potencial receptor transitorio (canales TRP) ( canales iónicos ) introducen la idea de que la expresión de "sensores moleculares" específicos gobierna la sensibilidad a ciertos estímulos. Los investigadores creen que la capacidad de varias neuronas receptoras somatosensoriales para responder a estímulos específicos es el resultado de la "expresión combinacional" de varios canales iónicos en cada clase neuronal específica. Los canales de transducción funcionan en su entorno específico y deben tratarse como tales. [3] Los canales TRP juegan un papel importante en la mecanosensación. Hay siete subfamilias de TRP: TRPC, TRPM, TRPV, TRPN, TRPA, TRPP y TRPML. Algunos de estos canales TRP responden a la tensión de los lípidos de la membrana, incluidos TRPY y TRPC1. Otros responden directamente a la fuerza mecánica, como TRPN, TRPA1 y TRPV. Otros son activados por un segundo mensajero, como TRPV4. [4] La subfamilia TRPA juega un papel importante en la termosensación. Por ejemplo, se cree que TRPA1 responde al frío nocivo y a las mecanosensaciones. [5] El contenido citoplasmático de cada uno de estos difiere significativamente, lo que lleva a los investigadores a dudar de que el citoplasma sea el núcleo de la mecanosensación. [6]
Existe evidencia de que los canales mecanosensibles pueden estar gobernados total o parcialmente por la bicapa lipídica , lo que contribuye a las fuerzas de estiramiento que resultan en la apertura del canal. [7] Si bien se sabe que las propiedades de la bicapa lipídica de las membranas celulares contribuyen a la mecanosensación, aún se desconoce hasta qué punto la proteína interactúa con los grupos principales de los lípidos. [8] La mecanosensibilidad de los canales TREK-1 en una membrana biológica se atribuyó directamente a la generación de ácido fosfatídico en un proceso rápido de dos pasos (<3 ms). [9] La activación se basó en un modelo en el que los microdominios lipídicos, dentro de la bicapa lipídica, dividen las moléculas de señalización en compartimentos separados y la mezcla mecánica de las señales conduce a la producción de ácido fosfatídico y a la señalización posterior. [10]
Las células ciliadas son la fuente de la comprensión más detallada de la mecanosensación. Están presentes en los epitelios sensoriales del oído interno y son responsables del sistema auditivo y del sistema vestibular .
El haz de cilios que se proyecta desde la superficie de la célula ciliada es el orgánulo que participa en la mecanosensación. Cada uno de estos haces tiene aproximadamente de 4 a 10 μm de altura y tiene de 30 a 300 estereocilios y un kinocilio , que tiene características móviles. A lo largo del eje de simetría, cada fila sucesiva de estereocilios es aproximadamente 0,5 a 1,0 μm más alta, con el kinocilio al lado de la fila más alta. Las estructuras extracelulares conectan los estereocilios entre sí. Estos incluyen enlaces de tobillo (entre estereocilios adyacentes), enlaces de eje (longitud completa de la célula ciliada) y enlaces cruzados (lateralmente entre puntas). Los enlaces de punta corren a lo largo de las puntas del estereocilio, desde el extremo más corto hasta el extremo más largo. Los enlaces de punta tiran de los canales iónicos para abrirlos. Se sabe que el enlace de la punta está formado por dos moléculas de cadherina diferentes , protocadherina 15 y cadherina 23. [11]
Cuando ocurre un evento que hace que el haz de cilios se desvíe hacia el lado más alto, los canales iónicos se abren y la corriente entrante provoca una despolarización de la célula. Esto se conoce como deflexión positiva. Este proceso implica el estiramiento de los enlaces de las puntas, que abren los canales iónicos. Una desviación en la dirección opuesta se denomina desviación negativa y hace que los enlaces de las puntas se relajen y los canales iónicos se cierren. La desviación perpendicular es ineficaz. Se sospecha que el sitio de los canales de transducción se encuentra en las puntas de los estereocilios. La velocidad con la que los canales iónicos responden a la desviación lleva a los investigadores a creer que los estímulos mecánicos actúan directamente sobre el canal iónico y no necesitan un segundo mensajero. [11] La sensibilidad de los cilios se debe principalmente a su longitud. [12] Los estereocilios de las células ciliadas funcionales tienen la capacidad de convertir desviaciones mecánicas en señales neuronales. [13]
Un aspecto de la mecanosensación de las células ciliadas que aún se desconoce es la rigidez de los enlaces de las puntas. Debido a que los enlaces de las puntas están compuestos de moléculas de cadherina, el modelado por computadora que utiliza dinámica molecular dirigida puede estimar la rigidez.
La simulación por computadora utiliza cálculos de dinámica molecular. El enlace de la punta consta de dos moléculas de cadherina diferentes. Se conoce la estructura molecular de la clase general de cadherinas. La estructura molecular se ingresa en la computadora, que luego calcula cómo se movería la proteína usando las fuerzas conocidas entre los átomos. Esto permite caracterizar el comportamiento de la proteína y calcular la rigidez. Se ha descubierto que los eslabones de las puntas son relativamente rígidos, por lo que se cree que tiene que haber algo más en las células ciliadas que sea elástico y que permita que los estereocilios se muevan hacia adelante y hacia atrás. [14]
Los animales se utilizan a menudo en investigaciones para intentar descubrir la proteína. Los animales sordos probablemente lo son porque tienen algún tipo de mutación en esta proteína en particular, por lo que una gran cantidad de investigaciones se han centrado en tratar de encontrar animales que sean sordos y descubrir dónde está la mutación. Por ejemplo, hay cepas de ratones que son sordos. Los defectos en sus células ciliadas afectan no sólo su audición sino también su equilibrio, por lo que tienden a correr en círculos. Estos ratones han sido reconocidos desde hace varias décadas como potenciales para identificar la mutación que causó esta sordera y problemas de equilibrio. Algunas son mutaciones en las dos cadherinas que forman el enlace de la punta y otras han sido identificadas, pero ninguna de ellas todavía es el canal iónico. [14]
FMI-43 es un tinte que se puede utilizar para bloquear canales iónicos mecanosensibles y, por lo tanto, es una técnica útil para estudiar canales iónicos mecanosensibles. Por ejemplo, el bloqueo de ciertos subtipos resulta en una disminución de la sensibilidad al dolor, lo que sugiere características de ese subtipo con respecto a la mecanosensación. [15]
Cuando se comprendan mejor la función y los mecanismos de las células ciliadas, podrían tener dos aplicaciones. Se trata tanto de investigación básica en otros campos como de aplicaciones clínicas en el campo de las células ciliadas. El mecanismo de las células ciliadas podría contribuir a la comprensión de otros sistemas mecanosensoriales, como el sentido del tacto. En el ámbito del tacto, actualmente tampoco se sabe qué canal iónico se activa, y es probable que existan varios canales iónicos diferentes. Con el tiempo, se espera que esta investigación pueda ayudar a las personas con discapacidad auditiva. Por ejemplo, si alguien somete sus oídos a sonidos extremadamente fuertes, puede sufrir pérdida de audición. Probablemente esto se deba a que los enlaces de las sugerencias están rotos. Normalmente, los eslabones de las puntas vuelven a crecer en aproximadamente medio día, pero para algunas personas son más frágiles, lo que los hace más susceptibles a la pérdida de audición. Si se pudiera determinar la causa de esta susceptibilidad y se pudiera entender la reparación de los eslabones de las puntas, entonces se podría desarrollar un medicamento que ayudaría a que los eslabones de las puntas volvieran a crecer más fácilmente. Generalmente, muchas personas pierden la audición en la vejez, especialmente la audición de altas frecuencias. Esto se debe a la muerte de las células ciliadas, por lo que se espera que se puedan desarrollar técnicas, como el uso de células madre u otras manipulaciones genéticas, para estimular al oído interno a regenerar sus células ciliadas y restaurar la audición.
Dentro de las disciplinas biológicas y médicas , descubrimientos recientes [ cita necesaria ] han señalado que los cilios primarios en muchos tipos de células dentro de los eucariotas sirven como antenas celulares . Estos cilios juegan papeles importantes en la mecanosensación. La comprensión científica actual de los orgánulos ciliares primarios los ve como "antenas celulares sensoriales que coordinan una gran cantidad de vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". [16] Algunos cilios primarios de las células epiteliales en eucariotas actúan como antenas celulares , proporcionando quimiosensación , termosensación y mecanosensación del entorno extracelular. Estos cilios luego desempeñan un papel en la mediación de señales de señalización específicas, incluidos factores solubles en el entorno celular externo, una función secretora en la que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de líquido y la mediación del flujo de líquido si los cilios están móvil . [17] Algunas células epiteliales son ciliadas y comúnmente existen como una lámina de células polarizadas que forman un tubo o túbulo con cilios que se proyectan hacia la luz .
Los canales de sodio epiteliales (ENaC) que se expresan específicamente a lo largo de toda la longitud de los cilios aparentemente sirven como sensores que regulan el nivel de líquido que rodea a los cilios. [18]
Ejemplos importantes incluyen cilios móviles. Un resumen de alto nivel de abstracción es que, "en efecto, el cilio es una máquina biológica compuesta quizás por más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan de forma independiente como nanomáquinas". [16] Los dominios enlazadores flexibles permiten que el dominio proteico conector reclute a sus socios de unión e induzca alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico . [19] Esta función sensorial y de señalización coloca a los cilios en un papel central para mantener el entorno celular local y puede ser la razón por la cual los defectos ciliares causan una gama tan amplia de enfermedades humanas. [20]
La hiperalgesia y la alodinia son ejemplos de dolor neuropático. Se cree que la activación de nociceptores neuronales especializados es responsable de la hiperalgesia. Los estudios sugieren que la hiperalgesia y la alodinia son desencadenadas y sostenidas por ciertos grupos de neuronas sensoriales mecanosensibles. Existe un consenso general entre la comunidad científica de que los neuropéptidos y los receptores NMDA son cruciales para el inicio de estados de sensibilización como la hiperalgesia y la alodinia.
La hiperalgesia es una sensibilidad extrema al dolor. La hiperalgesia a estímulos mecánicos se extiende a un área grande alrededor de la ubicación inicial del estímulo, mientras que la hiperalgesia a estímulos térmicos permanece en la misma ubicación que el estímulo inicial. La hiperalgesia que permanece en el área inicial se conoce como hiperalgesia primaria, y la hiperalgesia que se extiende a un área grande es hiperalgesia secundaria. La hiperalgesia primaria probablemente depende de un mecanismo central. Se argumenta que los MIA, o aferentes primarios C-MiHi, son cruciales para el inicio de la hiperalgesia primaria porque tienen una respuesta significativa a la capsaicina, que es una sustancia química comúnmente utilizada para inducir hiperalgesia. Se cree que la hiperalgesia secundaria es causada por una respuesta espinal magnificada a la estimulación de los nociceptores. Se argumenta que los nociceptores Aδ sensibles al calor son responsables de la hiperalgesia secundaria. [1]
La alodinia es el dolor resultante de un estímulo que de otro modo no sería doloroso. Se cree que las conexiones sinápticas reestructuradas en la médula espinal son responsables de la alodinia. El dolor asociado con la alodinia se puede atribuir a las fibras A mielinizadas como resultado de un cambio en su conectividad funcional central. Se cree que los responsables son los mecanorreceptores con alta sensibilidad al movimiento, concretamente las fibras Aβ. Aún no se sabe si solo un mecanorreceptor sensible al movimiento en particular o todos contribuyen al dolor alodínico. Existe un consenso general de que la actividad continua de las fibras C en el lugar del estímulo inicial es responsable del mantenimiento de la alodinia. [1]