La retropropagación neuronal es el fenómeno en el que, después de que el potencial de acción de una neurona crea un pico de voltaje a lo largo del axón (propagación normal), se genera otro impulso desde el soma y se propaga hacia las porciones apicales del árbol dendrítico o dendritas (de donde proviene gran parte de la corriente de entrada original originada). Además de la retropropagación activa del potencial de acción, también existe una propagación electrotónica pasiva . Si bien existe amplia evidencia que demuestra la existencia de potenciales de acción que se propagan hacia atrás, la función de dichos potenciales de acción y el grado en que invaden las dendritas más distales siguen siendo muy controvertidas.
Cuando los potenciales postsinápticos excitadores graduados (EPSP) despolarizan el soma hasta alcanzar el umbral máximo en el montículo del axón , primero, el axón experimenta un impulso de propagación a través de las propiedades eléctricas de sus canales de sodio y potasio dependientes de voltaje. Primero se produce un potencial de acción en el axón, ya que las investigaciones ilustran que los canales de sodio en las dendritas exhiben un umbral más alto que los de la membrana del axón (Rapp et al., 1996). Además, los canales de sodio dependientes de voltaje en las membranas dendríticas que tienen un umbral más alto ayudan a evitar que desencadenen un potencial de acción a partir de una entrada sináptica. En cambio, sólo cuando el soma se despolarice lo suficiente al acumular potenciales graduados y disparar un potencial de acción axonal, estos canales se activarán para propagar una señal que viaja hacia atrás (Rapp et al. 1996). Generalmente, los EPSP de la activación sináptica no son lo suficientemente grandes como para activar los canales de calcio dependientes de voltaje dendríticos (generalmente del orden de un par de miliamperios cada uno), por lo que normalmente se cree que la retropropagación ocurre solo cuando la célula se activa para disparar un potencial de acción. Estos canales de sodio en las dendritas abundan en ciertos tipos de neuronas, especialmente en las células mitrales y piramidales, y se inactivan rápidamente. Inicialmente, se pensaba que un potencial de acción sólo podía viajar a lo largo del axón en una dirección (hacia la terminal del axón, donde finalmente señalaba la liberación de neurotransmisores). Sin embargo, investigaciones recientes han proporcionado evidencia de la existencia de potenciales de acción que se propagan hacia atrás (Staley 2004).
En concreto, la retropropagación neuronal puede ocurrir de dos maneras. En primer lugar, durante el inicio de un potencial de acción axonal, el cuerpo celular o soma también puede despolarizarse. Esta despolarización puede extenderse a través del cuerpo celular hacia el árbol dendrítico donde existen canales de sodio dependientes de voltaje. La despolarización de estos canales de sodio dependientes de voltaje puede dar como resultado la propagación de un potencial de acción dendrítico. Esta retropropagación a veces se denomina eco del potencial de acción de propagación directa (Staley 2004). También se ha demostrado que un potencial de acción iniciado en el axón puede crear una señal retrógrada que viaja en dirección opuesta (Hausser 2000). Este impulso viaja hacia arriba por el axón y finalmente provoca que el cuerpo celular se despolarice, lo que activa los canales de calcio dendríticos dependientes de voltaje. Como se describe en el primer proceso, la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje dendríticos conduce a la propagación de un potencial de acción dendrítico.
Es importante señalar que la fuerza de los potenciales de acción que se propagan hacia atrás varía mucho entre los diferentes tipos neuronales (Hausser 2000). Algunos tipos de células neuronales muestran poca o ninguna disminución en la amplitud de los potenciales de acción a medida que invaden y viajan a través del árbol dendrítico, mientras que otros tipos de células neuronales, como las neuronas cerebelosas de Purkinje , exhiben muy poca retropropagación del potencial de acción (Stuart 1997). Además, existen otros tipos de células neuronales que manifiestan diversos grados de disminución de la amplitud durante la retropropagación. Se cree que esto se debe al hecho de que cada tipo de célula neuronal contiene un número variable de canales dependientes de voltaje necesarios para propagar un potencial de acción dendrítico.
Generalmente, las señales sinápticas que recibe la dendrita se combinan en el soma para generar un potencial de acción que luego se transmite por el axón hacia el siguiente contacto sináptico. Por tanto, la retropropagación de los potenciales de acción plantea la amenaza de iniciar un circuito de retroalimentación positiva incontrolada entre el soma y las dendritas. Por ejemplo, cuando se activa un potencial de acción, su eco dendrítico podría entrar en la dendrita y potencialmente desencadenar un segundo potencial de acción. Si no se controla, se crearía un ciclo interminable de potenciales de acción desencadenados por su propio eco. Para evitar dicho ciclo, la mayoría de las neuronas tienen una densidad relativamente alta de canales de K+ de tipo A.
Los canales de K+ de tipo A pertenecen a la superfamilia de canales iónicos dependientes de voltaje y son canales transmembrana que ayudan a mantener el potencial de membrana de la célula (Cai 2007). Por lo general, desempeñan un papel crucial en el retorno de la célula a su membrana en reposo después de un potencial de acción al permitir que una corriente inhibidora de iones K+ fluya rápidamente fuera de la neurona. La presencia de estos canales en tan alta densidad en las dendritas explica su incapacidad para iniciar un potencial de acción, incluso durante la entrada sináptica. Además, la presencia de estos canales proporciona un mecanismo mediante el cual la neurona puede suprimir y regular la retropropagación de potenciales de acción a través de la dendrita (Vetter 2000). Los antagonistas farmacológicos de estos canales promovieron la frecuencia de los potenciales de acción de retropropagación, lo que demuestra su importancia para evitar que la célula se active excesivamente (Waters et al., 2004). Los resultados han indicado un aumento lineal en la densidad de los canales tipo A al aumentar la distancia hacia la dendrita desde el soma. El aumento en la densidad de los canales tipo A da como resultado una amortiguación del potencial de acción de retropropagación a medida que viaja hacia la dendrita. Esencialmente, la inhibición se produce porque los canales tipo A facilitan la salida de iones K+ para mantener el potencial de membrana por debajo de los niveles umbral (Cai 2007). Tal inhibición limita el EPSP y protege a la neurona de entrar en un circuito interminable de retroalimentación positiva entre el soma y las dendritas.
Desde la década de 1950, ha existido evidencia de que las neuronas del sistema nervioso central generan un potencial de acción , o pico de voltaje, que viaja a través del axón para enviar señales a la siguiente neurona y se propaga hacia atrás a través de las dendritas enviando una señal retrógrada a sus neuronas de señalización presinápticas. Esta corriente decae significativamente con la longitud del recorrido a lo largo de las dendritas, por lo que se predice que los efectos serán más significativos para las neuronas cuyas sinapsis están cerca del cuerpo celular postsináptico, y la magnitud depende principalmente de la densidad del canal de sodio en la dendrita. También depende de la forma del árbol dendrítico y, más importante aún, de la velocidad de las corrientes de señales que llegan a la neurona. En promedio, un pico que se propaga hacia atrás pierde aproximadamente la mitad de su voltaje después de viajar casi 500 micrómetros.
La retropropagación ocurre activamente en la neocorteza , el hipocampo , la sustancia negra y la médula espinal , mientras que en el cerebelo ocurre de manera relativamente pasiva. Esto es consistente con las observaciones de que la plasticidad sináptica es mucho más evidente en áreas como el hipocampo, que controla la memoria espacial, que el cerebelo, que controla funciones más inconscientes y vegetativas.
La corriente de retropropagación también provoca un cambio de voltaje que aumenta la concentración de Ca 2+ en las dendritas, evento que coincide con ciertos modelos de plasticidad sináptica. Este cambio también afecta la futura integración de señales, lo que lleva a al menos una diferencia de respuesta a corto plazo entre las señales presinápticas y el pico postsináptico. [1]
Si bien aún quedan muchas preguntas por responder con respecto a la retropropagación neuronal, existen varias hipótesis sobre su función. Algunas funciones propuestas incluyen participación en la plasticidad sináptica , participación en la inhibición dendrodendrítica , aumento de las respuestas sinápticas , restablecimiento del potencial de membrana, acciones retrógradas en las sinapsis y producción axonal condicional. Se cree que la retropropagación ayuda a formar LTP (potenciación a largo plazo) y plasticidad hebbiana en las sinapsis del hipocampo. Dado que la inducción artificial de LTP, mediante estimulación con microelectrodos, fijación de voltaje, etc., requiere que la célula postsináptica se despolarice ligeramente cuando se provocan los EPSP, la retropropagación puede servir como medio de despolarización de la célula postsináptica.
Los potenciales de acción de retropropagación pueden inducir una potenciación a largo plazo al comportarse como una señal que informa a la célula presináptica que la célula postsináptica se ha activado. Además, la plasticidad dependiente del tiempo de pico se conoce como el marco de tiempo estrecho durante el cual la activación coincidente de las neuronas pre y postsinápticas inducirá la plasticidad. La retropropagación neuronal ocurre en esta ventana para interactuar con los receptores NMDA en las dendritas apicales ayudando en la eliminación del bloqueo de Mg2+ sensible al voltaje (Waters et al., 2004). Este proceso permite una gran entrada de calcio que provoca una cascada de eventos que provocan la potenciación.
La literatura actual también sugiere que los potenciales de acción de retropropagación también son responsables de la liberación de neurotransmisores retrógrados y factores tróficos que contribuyen a la eficacia a corto y largo plazo entre dos neuronas. Dado que los potenciales de acción de retropropagación esencialmente exhiben una copia del patrón de activación axonal de las neuronas, ayudan a establecer una sincronía entre las neuronas pre y postsinápticas (Waters et al., 2004).
Es importante destacar que los potenciales de acción de retropropagación son necesarios para la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). BDNF es un componente esencial para inducir la plasticidad y el desarrollo sináptico (Kuczewski N., Porcher C., Ferrand N., 2008). Además, se ha demostrado que los potenciales de acción de retropropagación inducen la fosforilación dependiente de BDNF de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB), que se sabe que es un componente importante en la plasticidad sináptica y la formación de la memoria (Kuczewski N., Porcher C., Lessmann V ., et al. 2008).
Si bien un potencial de acción de retropropagación presumiblemente puede causar cambios en el peso de las conexiones presinápticas, no existe un mecanismo simple para que una señal de error se propague a través de múltiples capas de neuronas, como en el algoritmo de retropropagación de la computadora . Sin embargo, las topologías lineales simples han demostrado que es posible un cálculo eficaz mediante la retropropagación de señales en este sentido biológico. [2]