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P70-S6 quinasa 1

La proteína ribosómica S6 quinasa beta-1 ( S6K1 ), también conocida como p70S6 quinasa ( p70S6K , p70-S6K ), es una enzima (específicamente, una proteína quinasa ) que en humanos está codificada por el gen RPS6KB1 . [5] [6] Es una serina/treonina quinasa que actúa aguas abajo de PIP3 y la quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido en la vía de la quinasa PI3 . [7] Como sugiere el nombre, su sustrato objetivo es la proteína ribosomal S6 . [8] La fosforilación de S6 induce la síntesis de proteínas en el ribosoma.

La fosforilación de p70S6K en treonina 389 se ha utilizado como un sello distintivo de la activación por mTOR y se ha correlacionado con la inhibición de la autofagia en diversas situaciones. Sin embargo, varios estudios recientes sugieren que la actividad de p70S6K juega un papel más positivo en el aumento de la autofagia. [9] [10]

Función

Este gen codifica un miembro de la familia S6K de serina/treonina quinasas, que fosforilan varios residuos de la proteína ribosomal S6. La actividad quinasa de esta proteína conduce a un aumento de la síntesis de proteínas y de la proliferación celular. En algunas líneas celulares de cáncer de mama se observan amplificación de la región del ADN que codifica este gen y sobreexpresión de esta quinasa. Se han descrito sitios de inicio de traducción alternativos y se han observado variantes de empalme transcripcional alternativas, pero no se han caracterizado completamente.

mTOR

La quinasa p70S6 es un objetivo posterior de la señalización de mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos ), específicamente mTORC1, un complejo que contiene mTOR caracterizado por la inclusión de Raptor en lugar de Rictor (mTORC2). mTOR se puede activar mediante un mecanismo similar a una puerta AND en el lisosoma, integrando señales sobre factores de crecimiento y biodisponibilidad de moléculas importantes. Por ejemplo, aminoácidos como la arginina y la leucina pueden desencadenar el reclutamiento lisosomal de mTORC1. Una vez en el lisosoma, mTOR puede ser activado por Rheb, una pequeña GTPasa residente en el lisosoma, en su estado unido a GTP. La actividad Rheb GTPasa es estimulada (y por lo tanto la capacidad para activar mTOR disminuye) por el complejo TSC aguas arriba, que es inhibido por la señalización de IGF. Así, la puerta AND consiste en una localización adecuada mediante la suficiencia de aminoácidos y la activación por factores de crecimiento. Una vez que mTOR se ha localizado y activado adecuadamente, puede fosforilar objetivos posteriores como p70S6K, 4EBP y ULK1, que son importantes para regular el equilibrio anabólico/catabólico de las proteínas.

El ejercicio físico activa la síntesis de proteínas mediante la fosforilación (activación) de p70S6K en una vía dependiente de mTOR, concretamente de mTORC1 . Esto se ha demostrado mediante el uso de un inhibidor de mTOR, la rapamicina, para bloquear un aumento de la masa muscular, a pesar de los aumentos de carga (p. ej., ejercicio). Se ha demostrado que el ejercicio aumenta los niveles de IGF-1 en el músculo, induciendo así la vía de señalización IGF-1/ PI3K /Akt/p70S6K y, por tanto, aumentando la síntesis de proteínas necesaria para desarrollar músculo .

Significación clínica

La inhibición de la proteína S6K1, o la falta de ella, ralentiza la producción de células adiposas (grasa) al alterar y retardar la "etapa de compromiso" inicial de su formación. El estudio podría tener implicaciones para el tratamiento de la obesidad. [11]

En algunas líneas celulares de cáncer de mama se observan amplificación de la región del ADN que codifica este gen y sobreexpresión de esta quinasa .

Otra vía para la cual P70 ha propuesto participar es en el alargamiento y crecimiento de los músculos. P70 se fosforila mediante estiramiento pasivo en el músculo sóleo . Esta puede ser una de las muchas proteínas quinasas involucradas en el desarrollo muscular. [12]

En su estado inactivo, S6K1 está unido a eIF3 y se desprende tras la fosforilación por mTOR / Raptor . Luego, el S6K1 libre puede fosforilar varios de sus objetivos, incluido eIF4B . [13]

Interacciones

Se ha demostrado que P70-S6 Kinase 1 interactúa con:

Ver también

Referencias

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