Porfobilinógeno desaminasa

La porfobilinógeno desaminasa ( hidroximetilbilano sintasa , o uroporfirinógeno I sintasa ) es una enzima ( EC 2.5.1.61) que en los humanos está codificada por el gen HMBS . La porfobilinógeno desaminasa participa en el tercer paso de la vía biosintética del hemo . Cataliza la condensación de cabeza a cola de cuatro moléculas de porfobilinógeno en el hidroximetilbilano lineal mientras libera cuatro moléculas de amoníaco :

4 porfobilinógeno + H ₂ O hidroximetilbilano + 4 NH ₃ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Estructura y función

Funcionalmente, la porfobilinógeno desaminasa cataliza la pérdida de amoníaco del monómero de porfobilinógeno ( desaminación ) y su posterior polimerización a un tetrapirrol lineal, que se libera como hidroximetilbilano:

Reacción general de la PB desaminasa.

La estructura de la porfobilinógeno desaminasa de 40-42 kDa, que está altamente conservada entre los organismos, consta de tres dominios. ^{[5] [6]} Los dominios 1 y 2 son estructuralmente muy similares: cada uno consta de cinco láminas beta y tres hélices alfa en humanos. ^[7] El dominio 3 está ubicado entre los otros dos y tiene una geometría de hoja beta aplanada. Un dipirrol, un cofactor de esta enzima que consta de dos moléculas de porfobilinógeno condensadas, está unido covalentemente al dominio 3 y se extiende hacia el sitio activo, la hendidura entre los dominios 1 y 2. ^[8] Varios residuos de arginina cargados positivamente , colocados para enfrentar el activo Se ha demostrado que el sitio de los dominios 1 y 2 estabiliza las funcionalidades carboxilato en el porfobilinógeno entrante, así como la cadena de pirrol en crecimiento. Estas características estructurales presumiblemente favorecen la formación del producto final de hidroximetilbilano. ^[9] La porfobilinógeno desaminasa generalmente existe en unidades de dímero en el citoplasma de la célula.

Mecanismo de reacción

Mecanismo completo de PBG desaminasa

Se cree que el primer paso implica una eliminación E1 del amoníaco del porfobilinógeno, generando un intermediario carbocatión (1). ^[10] Este intermediario es luego atacado por el cofactor dipirrol de la porfobilinógeno desaminasa, que después de perder un protón produce un trímero unido covalentemente a la enzima (2). Este intermedio luego está abierto a reacciones adicionales con porfobilinógeno (1 y 2 se repiten tres veces más). Una vez que se forma un hexámero, la hidrólisis permite la liberación del hidroximetilbilano, así como la regeneración del cofactor (3). ^{[11] [12]}

Patología

El problema de salud más conocido relacionado con la porfobilinógeno desaminasa es la porfiria aguda intermitente , un trastorno genético autosómico dominante en el que se produce una cantidad insuficiente de hidroximetilbilano, lo que provoca una acumulación de porfobilinógeno en el citoplasma. Esto es causado por una mutación genética que, en el 90% de los casos, provoca una disminución de la cantidad de enzima. Sin embargo, se han descrito mutaciones en las que enzimas menos activas y/o isoformas diferentes. ^{[13] [14] [15]} Se han descubierto al menos 115 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. ^[dieciséis]

Referencias

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Otras lecturas

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enlaces externos

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia de hidroximetilbilano sintasa

Síntesis de hemo: tenga en cuenta que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (amarillo)

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08397 (Porfobilinógeno desaminasa) en el PDBe-KB .