Las investigaciones han indicado que la actividad enzimática de las paraoxonasas está más diversificada que su actividad como organofosfatasa. También se ha observado actividad esterasa y lactonasa en estas enzimas y, aunque se desconocen los sustratos fisiológicamente relevantes para estas enzimas, es probable que las lactonas sean el sustrato principal (aunque existe un nivel relativamente alto de variación en la especificidad de sustrato entre estas enzimas). La mayoría de los estudios sobre la familia de las paraoxonasas han analizado específicamente el tipo de paraoxonasa 1, dejando mucho que aprender sobre las dos restantes. [2]
El estudio de esta familia de enzimas tiene muchas consecuencias potenciales en la medicina preventiva y la toxicología, así como en determinados contextos sociales. Los genes que codifican estas enzimas tienen varios polimorfismos diferentes , lo que generó un interés adicional en el estudio de este grupo de enzimas y sus posibles variaciones étnicas. [3] Se han realizado investigaciones adicionales sobre la inhibición y la inhibición selectiva, específicamente de PON1, para arrojar algo de luz sobre las conexiones entre las disminuciones en la actividad enzimática de individuos con enfermedades cardiovasculares. [4] La evidencia también sugiere que esta familia de enzimas tiene algún papel en nuestro sistema inmunológico innato. [5]
Tipos
Hay tres paraoxonasas conocidas, que están codificadas por los genes PON1 , PON2 y PON3 , ubicados en el brazo largo del cromosoma 7 en humanos. [1] [6] Las diferencias entre ellos radican en sus ubicaciones y actividades.
La paraoxonasa 1 tiene expresión genética principalmente en el hígado, pero también se ha expresado en tejido del riñón y partes del colon. [7] La paraoxonasa 1 que se sintetiza en el hígado luego se transporta al torrente sanguíneo, donde se asociará con la lipoproteína de alta densidad ( HDL ). Se ha demostrado que tiene una amplia especificidad de sustrato y protege contra la exposición a algunos organofosforados (como los de los insecticidas) al hidrolizar metabolitos potencialmente tóxicos. [8] [9] La paraoxonasa 1 también juega un papel importante como antioxidante en la prevención de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad ( LDL ), un proceso que está directamente involucrado en el desarrollo de la aterosclerosis . Su concentración sérica está influenciada por los cambios inflamatorios y los niveles séricos de LDL oxidada.
La paraoxonasa 2 es una proteína intracelular expresada de forma ubicua que puede proteger las células contra el daño oxidativo . [10] Si bien la paraoxonasa 2 comparte propiedades antioxidantes similares con sus dos contrapartes enzimáticas, carece de la capacidad de hidrolizar algunos de los metabolitos organofosforados.
La paraoxonasa 3 es similar a la tipo 1 en actividad pero se diferencia de ella en la especificidad del sustrato. La actividad sérica de PON3 es una centésima parte de la de PON1. Además, no está regulado por la inflamación ni por los niveles de lípidos oxidados. [11] Tanto la paraoxonasa 1 como la 3 están unidas a HDL y debido a sus propiedades similares a las de los antioxidantes, es posible que PON3 también desempeñe un papel en la prevención de la oxidación de LDL y HDL. [12]
función biológica
Se ha descubierto que las paraoxonasas realizan varias funciones biológicas, aunque el papel principal de este grupo de enzimas sigue siendo un tema de especulación. Algunas de las funciones observadas han revelado actividades de propiedades antiinflamatorias , antioxidantes, antiaterogénicas , antidiabéticas , antimicrobianas e hidrolizantes de organofosforados. [13] Dos de las funciones conocidas más importantes que desempeñan las paraoxonasas son funcionar como lactonasa y arilesterasa . Estas propiedades ofrecen un potencial prometedor para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para combatir una serie de afecciones de salud. [14] [15]
Mecanismo
Uno de los sitios activos de lactonasa propuestos para la paraoxonasa-1 sérica identifica residuos relevantes, así como el ion calcio catalítico. No se utilizó ningún sustrato en esta estructura cristalizada.
El estudio de esta familia de enzimas es de interés desde hace varios años; [ ¿cuando? ] sin embargo, la falta de identificación de sustratos naturales específicos y numerosas funciones fisiológicas ha dificultado la determinación de los mecanismos de acción para el diverso número de reacciones catalizadas por esta familia de enzimas. Uno de los mecanismos más estudiados es el mecanismo de la lactonasa de la paraoxonasa-1 sérica. Uno de los mecanismos propuestos describe la hidrólisis de sustratos de lactona de anillo de 5 miembros por la paraoxonasa-1 sérica. PON1, al igual que PON2 y PON3, utiliza un ion calcio catalítico, que funciona como un oxianión para estabilizar el sustrato y los estados de reacción. Además, este sitio activo enzimático emplea dos residuos de histidina (His115 y 134) involucrados en las transferencias de protones, un ácido glutámico (Glu53) para estabilizar los hidrógenos reactivos y una asparagina (Asn168) para estabilizar los estados de transición y los intermedios en el sitio activo. [15] El mecanismo exacto aún es objeto de más investigaciones y se sugiere que el residuo His115 no es necesario para la actividad lactonasa y arilesterasa de la enzima. [13]
Regulación
Uno de los inhibidores comunes de la actividad enzimática (para PON 1 y PON 3) son los peróxidos lipídicos que se encuentran en el plasma. Los peróxidos lipídicos pueden inhibir la actividad de la paraoxonasa como arilesterasa y antioxidante, aunque la inhibición específica depende del tipo de grupo lipídico principal. [4] [9] Una implicación importante de este hecho es que, al disminuir la actividad de PON1 y PON3, la productividad previene la oxidación de LDL. La actividad enzimática también está regulada por un polimorfismo dependiente del sustrato que ocurre en la posición 192. Hay dos isoformas conocidas , una que tiene un residuo de arginina en la posición 192 y la otra una glutamina, que están asociadas con una actividad enzimática alta y baja respectivamente. [16] [17]
Significación clínica
El desarrollo de la aterosclerosis es un proceso complejo, aunque la principal característica subyacente es simplemente un aumento en la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). [18] PON1 y PON3 previenen la formación de LDL oxidada aterogénica, la forma de LDL presente en las células espumosas de una placa de ateroma . Debido a su conocida asociación con las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y su efecto sobre las LDL oxidadas, PON1 y PON3 están implicados en la reducción del riesgo de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias y aterosclerosis.
Historia
PON fue identificada como una enzima que tiene organofosforados como sustratos . Los informes sobre las diferencias geográficas en las frecuencias poblacionales de la actividad paraoxonasa y los análisis genéticos llevaron a descubrir el polimorfismo genético . El nombre de paraoxonasa se le dio debido a su capacidad para hidrolizar el paraoxón , un metabolito tóxico que proviene del pesticida paratión . [3]
La estructura cristalina 3D de PON1 se determinó en 2004. [19]
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