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p21 Cip1 (alternativamente p21 Waf1 ), también conocido como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 o proteína 1 que interactúa con CDK , es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CKI) que es capaz de inhibir todos los complejos ciclina / CDK , [5] aunque se asocia principalmente con la inhibición de CDK2 . [6] [7] p21 representa un objetivo principal de la actividad de p53 y, por lo tanto, se asocia con la vinculación del daño del ADN con el arresto del ciclo celular. [8] [9] [10] Esta proteína está codificada por el gen CDKN1A ubicado en el cromosoma 6 (6p21.2) en humanos. [11]

Función

Inhibición de CDK

p21 es un potente inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CKI). La proteína p21 (CIP1/WAF1) se une a los complejos de ciclina - CDK2 , - CDK1 y - CDK4 /6 y los inhibe , y por lo tanto funciona como un regulador de la progresión del ciclo celular en la fase G 1 y S . [12] [13] La unión de p21 a los complejos CDK se produce a través del dominio N-terminal de p21, que es homólogo a los otros inhibidores de CDK CIP/KIP p27 y p57 . [6] Específicamente, contiene un motivo Cy1 en la mitad N-terminal y un motivo Cy2 más débil en el dominio C-terminal que le permiten unirse a CDK en una región que bloquea su capacidad para formar complejos con ciclinas y, por lo tanto, evita la activación de CDK. [14]

Los experimentos que analizan la actividad de CDK2 dentro de células individuales también han demostrado que p21 es responsable de una bifurcación en la actividad de CDK2 después de la mitosis, las células con p21 alto entran en un estado G0 /quiescente , mientras que aquellas con p21 bajo continúan proliferando. [15] El trabajo de seguimiento encontró evidencia de que esta biestabilidad está respaldada por una doble retroalimentación negativa entre p21 y CDK2, donde CDK2 inhibe la actividad de p21 a través de la actividad de la ubiquitina ligasa . [16]

Inhibición de PCNA

p21 interactúa con el antígeno nuclear de células proliferantes ( PCNA ), un factor accesorio de la ADN polimerasa, y desempeña un papel regulador en la replicación del ADN en fase S y la reparación del daño del ADN. [17] [18] [19] Específicamente, p21 tiene una alta afinidad por la región de unión de PIP-box en PCNA, [20] se propone que la unión de p21 a esta región bloquea la unión de los factores de procesividad necesarios para la síntesis de ADN en fase S dependiente de PCNA, pero no la reparación por escisión de nucleótidos (NER) dependiente de PCNA. [21] Como tal, p21 actúa como un inhibidor eficaz de la síntesis de ADN en fase S aunque permite NER, lo que lleva a la propuesta de que p21 actúa para seleccionar preferentemente los factores de procesividad de la polimerasa dependiendo del contexto de la síntesis de ADN. [22]

Inhibición de la apoptosis

Se informó que esta proteína es escindida específicamente por caspasas similares a CASP3 , lo que conduce a una activación drástica de CDK2 y puede ser instrumental en la ejecución de la apoptosis después de la activación de la caspasa . Sin embargo, p21 puede inhibir la apoptosis y no induce la muerte celular por sí sola. [23] También se ha informado de la capacidad de p21 para inhibir la apoptosis en respuesta al estrés de la horquilla de replicación. [24]

Regulación

Respuesta dependiente de p53

Estudios de detención del ciclo celular dependiente de p53 en respuesta al daño del ADN identificaron a p21 como el principal mediador de la detención del ciclo celular corriente abajo. En particular, El-Deiry et al. identificaron una proteína p21 (WAF1) que estaba presente en células que expresaban p53 de tipo salvaje pero no en aquellas con p53 mutante, además la expresión constitutiva de p21 condujo a la detención del ciclo celular en varios tipos de células. [25] Dulcic et al. también encontraron que la irradiación γ de fibroblastos indujo una detención del ciclo celular dependiente de p53 y p21, aquí p21 se encontró unido a complejos inactivos de ciclina E / CDK2 . [26] Trabajando en modelos de ratón, también se demostró que mientras que los ratones que carecían de p21 estaban sanos, se desarrollaron tumores espontáneos y el control del punto de control G1 se vio comprometido en células derivadas de estos ratones. [27] [13] Tomados en conjunto, estos estudios definieron a p21 como el principal mediador de la detención del ciclo celular dependiente de p53 en respuesta al daño del ADN.

Trabajos recientes que exploran la activación de p21 en respuesta al daño del ADN a nivel de una sola célula han demostrado que la actividad pulsátil de p53 conduce a pulsos posteriores de p21, y que la fuerza de la activación de p21 depende de la fase del ciclo celular. [28] Además, estudios de los niveles de p21 en poblaciones de células en ciclo, no expuestas a agentes que dañan el ADN, han demostrado que el daño al ADN que ocurre en la fase S de la célula madre puede inducir la acumulación de p21 durante las fases G2 de la madre y G1 de la hija, lo que posteriormente induce el arresto del ciclo celular; [29] esto es responsable de la bifurcación en la actividad de CDK2 observada en Spencer et al . [15]

Degradación

La p21 está regulada negativamente por las ligasas de ubiquitina tanto a lo largo del ciclo celular como en respuesta al daño del ADN. Específicamente, durante la transición G1/S se ha demostrado que el complejo de ligasa de ubiquitina E3 SCF Skp2 induce la degradación de p21. [30] [31] Los estudios también han demostrado que el complejo de ligasa de ubiquitina E3 CRL4 Cdt2 degrada p21 de una manera dependiente de PCNA durante la fase S, necesaria para prevenir la re-replicación dependiente de p21, [32] así como en respuesta a la radiación UV. [33] Trabajos recientes han descubierto que en líneas celulares humanas SCF Skp2 degrada p21 hacia el final de la fase G1, lo que permite que las células salgan de un estado quiescente, mientras que CRL4 Cdt2 actúa para degradar p21 a una tasa mucho mayor que SCF Skp2 durante la transición G1/S y posteriormente mantiene niveles bajos de p21 durante toda la fase S. [29]

Importancia clínica

La expresión citoplasmática de p21 puede correlacionarse significativamente con la metástasis de ganglios linfáticos, metástasis distantes, estadio TNM avanzado (una clasificación de estadificación del cáncer que representa: tamaño del tumor, que describe los ganglios linfáticos cercanos y la metástasis distante), profundidad de la invasión y SG ( tasa de supervivencia general ). Un estudio sobre marcadores inmunohistoquímicos en tumores epiteliales tímicos malignos muestra que la expresión de p21 tiene una supervivencia influenciada negativamente y se correlaciona significativamente con el tipo B2/B3 de la OMS (Organización Mundial de la Salud). Cuando se combina con p27 bajo y p53 alto, la DFS (supervivencia libre de enfermedad) disminuye. [34]

p21 media la resistencia de las células hematopoyéticas a una infección por VIH [35] al formar complejos con la integrasa del VIH y, por lo tanto, abortar la integración cromosómica del provirus . Las personas infectadas por VIH que suprimen naturalmente la replicación viral tienen niveles elevados de p21 y su ARNm asociado. La expresión de p21 afecta al menos dos etapas en el ciclo de vida del VIH dentro de las células T CD4, lo que limita significativamente la producción de nuevos virus. [36]

Los tumores mamarios caninos metastásicos muestran niveles aumentados de p21 en los tumores primarios pero también en sus metástasis, a pesar de la mayor proliferación celular. [37] [38]

Los ratones que carecen del gen p21 adquieren la capacidad de regenerar los apéndices perdidos. [39]

Interacciones

Se ha demostrado que P21 interactúa con:

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