La nitrosamina cetona derivada de la nicotina ( NNK ) es una de las principales nitrosaminas específicas del tabaco derivadas de la nicotina. Desempeña un papel importante en la carcinogénesis . [1] La conversión de nicotina en NNK implica la apertura del anillo de pirrolidina .
El NNK se puede producir mediante métodos estándar de síntesis orgánica . [2]
La NNK se encuentra tanto en el tabaco curado como en su producción durante la combustión (pirólisis). [3] La cantidad de NNK presente en el humo del cigarrillo varió entre 30 y 280 ng/cigarrillo en un estudio [4] y entre 12 y 110 ng/cigarrillo en otro. [5]
Los tabacos curados al sol (también conocidos como "orientales") contienen muy poco NNK y otros TSNA debido al suelo con bajo contenido de nitratos, la falta de fertilizantes de nitratos y el curado al sol. El tabaco curado al humo (también conocido como tabaco "Virginia" [6] ), especialmente cuando se usa una llama abierta, contiene la mayor parte del NNK de los tabacos mezclados estadounidenses [7], aunque la "mezcla Virginia" de Marlboro tuvo los niveles más bajos de NNK por nicotina de muchos de los tabacos analizados, con la excepción del Natural American Spirit. [8]
Los cigarrillos electrónicos no convierten la nicotina en NNK debido a sus temperaturas de funcionamiento más bajas. [9] La cantidad de NNK liberada por los cigarrillos electrónicos alcanza los 2,8 ng por cada 15 caladas (aproximadamente 1 cigarrillo). [5] Se encontró NNK en el 89 % de los líquidos de los cigarrillos electrónicos coreanos . Las concentraciones varían de 0,22 a 9,84 μg/L. [10] Para el producto que tenía la cantidad más alta, si 1 ml equivale a 20 cigarrillos, [11] habría 9,84/20 = 0,5 ng de NNK por dosis de cigarrillo electrónico. Los cigarrillos con 1 gramo de tabaco tienen un promedio de 350 ng. [7]
La NNK es inicialmente un procarcinógeno que necesita activación para ejercer sus efectos. La activación de la NNK se realiza mediante enzimas de la familia multigénica del pigmento del citocromo (CYP). Estas enzimas catalizan las reacciones de hidroxilación. Además de la familia CYP, la NNK también puede ser activada por genes metabólicos, como la mieloperoxidasa (MPO) y la epóxido hidrolasa (EPHX1). [ cita requerida ] La NNK puede ser activada por dos vías diferentes, la vía oxidativa y la vía reductora. En el metabolismo oxidativo, la NNK sufre una α-hidroxilación catalizada por el citocromo P450 . Esta reacción puede realizarse por dos vías, a saber, por α-metilhidroxilación o por α-metilenhidroxilación. Ambas vías producen la isoforma metabolizada cancerígena de la NNK, NNAL. [ cita requerida ]
En el metabolismo reductivo, NNK sufre una reducción de carbonilo o una N-oxidación de piridina, ambas produciendo NNAL. [ cita requerida ]
El NNAL se puede desintoxicar mediante glucuronidación, lo que produce compuestos no cancerígenos conocidos como NNAL-Gluc. La glucuronidación puede tener lugar en el oxígeno junto al anillo (NNAL-O-Gluc) o en el nitrógeno dentro del anillo (NNAL-N-Gluc). Los NNAL-Gluc se excretan luego por los riñones en la orina. [12]
Una vez que se activa NNK, inicia una cascada de vías de señalización (por ejemplo, ERK1/2 , NF-κB , PI3K/Akt , MAPK , FasL , K-Ras ), lo que resulta en una proliferación celular descontrolada y tumorigénesis. [1]
La NNK activa la μ en m-calpaína quinasa, que induce la metástasis pulmonar a través de la vía ERK1/2. Esta vía regula positivamente la mielocitomatosis celular ( c-Myc ) y la leucemia/linfoma de células B 2 ( Bcl-2 ), en las que las dos oncoproteínas están implicadas en la proliferación, transformación y apoptosis celular. Además, la NNK promueve la supervivencia celular a través de la fosforilación con la cooperación de c-Myc y Bcl-2, lo que provoca la migración celular, la invasión y la proliferación descontrolada. [13]
La vía ERK1/2 también fosforila NF-κB, lo que provoca una regulación positiva de la ciclina D1 , una proteína reguladora de la fase G1. Cuando NNK está presente, afecta directamente a la supervivencia celular que depende de NF-κB. Se necesitan más estudios para comprender mejor las vías celulares NNK de NF-κB. [14] [15]
La vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K/Akt) también contribuye de manera importante a las transformaciones celulares y la metástasis inducidas por NNK. Este proceso asegura la proliferación y supervivencia de las células tumorígenas. [16] Las vías ERK1/2 y Akt muestran cambios consecuentes en los niveles de expresión de proteínas como resultado de la activación de NNK en las células, pero se necesita más investigación para comprender completamente el mecanismo de las vías activadas por NNK. [ cita requerida ]
La NNK se considera un mutágeno , lo que significa que causa polimorfismos en el genoma humano. Los estudios demostraron que la NNK induce polimorfismos genéticos en las células que intervienen en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. Existen múltiples vías dependientes de la NNK que implican la proliferación celular. Un ejemplo es la vía celular que coordina la regulación negativa del receptor beta del ácido retinoico (RAR-β). Los estudios demostraron que con una dosis de 100 mg/kg de NNK, se formaron varias mutaciones puntuales en el gen RAR-β, lo que induce la tumorigénesis en los pulmones. [ cita requerida ]
Otros genes afectados por la NNK incluyen la sulfotransferasa 1A1 (SULT1A1), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la angiotensina II (AT2). [ cita requerida ]
La NNK desempeña un papel muy importante en el silenciamiento , la modificación y la alteración funcional de los genes que inducen la carcinogénesis . [1]
Los compuestos químicos derivados de vegetales crucíferos y EGCG inhiben la tumorigénesis pulmonar por NNK en modelos animales . [17] Se desconoce si estos efectos tienen alguna relevancia para la salud humana y es un tema de investigación en curso. [ cita requerida ]