La nicarbazina es un coccidiostato que se utiliza en pollos para carne . También se utiliza como anticonceptivo para el control de la población de gansos canadienses y palomas salvajes . [1] [2]
También es un fármaco antiparasitario de amplio espectro aprobado para uso veterinario, eficaz sobre Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum y Taenia sp. y Mesocestoides sp. . Las marcas conocidas para países específicos incluyen: [3]
Desde el punto de vista químico, la nicarbazina es un complejo equimolar formado por 1,3-bis(4-nitrofenil)urea y 4-6 dimetil-2-(1H)-pirimidinona también llamada 4,4'-dinitrocarbanilida (DNC) y 2-hidroxi - 4,6 dimetilpirimidina (HDP).
El DNC representa la parte biológicamente activa del complejo, pero para ser absorbido debe estar unido al HDP. [8] Debido a su naturaleza hidrofóbica, el DNC por sí solo se absorbe poco y tiene una "disponibilidad biológica" limitada por lo que, tras la administración oral, se eliminaría sin ser absorbido. Por lo tanto, el DNC requiere que el HDP se absorba y alcance un nivel plasmático que permita un efecto en las especies objetivo.
Después de la administración oral, la nicarbazina se disocia rápidamente in vivo en sus dos componentes HDP y DNC, que siguen diferentes rutas de excreción: el 95% del HDP se elimina rápidamente con la orina, mientras que el DNC permanece más tiempo y se elimina predominantemente con las heces.
El metabolismo y el agotamiento de los dos componentes se han estudiado ampliamente con el uso de nicarbazina marcada con carbono 14. [9] Después de la administración oral, la nicarbazina se disocia rápidamente in vivo en sus dos componentes HDP y DNC, que se absorben a través del intestino, luego pasan a la sangre y siguen diferentes rutas de excreción. El HDP se excreta más rápidamente que el DNC, principalmente a través de los riñones a través de la orina, mientras que el DNC se absorbe más rápidamente que el HDP y se excreta más lentamente que este último a través del hígado, a través de las heces. [10] No se notan residuos significativos de ninguno de los componentes en ningún tejido después de 7 días. El DNC se acumula en los huevos y normalmente la concentración de DNC en los huevos es inferior a 5 ppm.
Los dos componentes HDP y DNC no se metabolizan in vivo ni in vitro, excepto por la formación de derivados estructuralmente similares a la nitroanilina. Sin embargo, esta posibilidad parece extremadamente remota y sólo se puede lograr en el laboratorio, en particular en condiciones químico-físicas (alta temperatura en un ambiente fuertemente ácido). [11]
De los dos componentes de la molécula de nicarbazina, el DNC adquiere una importancia desde el punto de vista toxicológico ya que permanece más tiempo en el organismo. Por lo tanto, la molécula DNC se consideró un compuesto marcador en los estudios de residuos.
La nicarbazina, presente desde hace bastante tiempo en el mercado mundial, es el producto de primera elección como coccidiostático, debido a su uso seguro, en la cría de pollos de engorde . Las marcas conocidas para países específicos incluyen: Carbigran (Estados Unidos); Ceva Nicarbazin (Sudáfrica); Cycarb (Nueva Zelanda); Keymix (Australia); Koffogran (Sudáfrica); Kofozin (Israel); Nicarb 25% (Estados Unidos); Nicarbazina (Israel); Nicarbazina Elanco (Estados Unidos); Nicarbmax 100% (Nueva Zelanda); Nicarmix (Estados Unidos); PhiCarb (Australia) [ cita necesaria ]
El uso de nicarbazina como coccidiostático ha demostrado, aunque en forma completamente reversible, un efecto inhibidor sobre las funciones productivas y reproductivas de las gallinas ponedoras, con la consiguiente reducción de la producción de huevos y de su peso, así como una disminución de la capacidad de eclosión. Los efectos depresivos sobre la ovulación observados en las aves de corral han constituido la base racional para el desarrollo de un preparado que contiene nicarbazina y que se utiliza como control de la natalidad en la población de palomas callejeras. Las marcas conocidas para países específicos incluyen: Ovistop (Italia); [6] OvoControl (Estados Unidos); R-12 (Bélgica) [ cita necesaria ]
La nicarbazina también es un fármaco antiparasitario de amplio espectro aprobado para uso veterinario, eficaz sobre Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum y Taenia sp. y Mesocestoides sp. . [ cita necesaria ]
La nicarbazina es activa en algunas especies de Emeria con diferente sensibilidad. A diferencia de otros coccidiostáticos, la nicarbazina rara vez presenta fenómenos de resistencia hacia las coccidiosis más comunes como las soportadas por Emeria tenella. [ cita necesaria ]
La dosis de nicarbazina generalmente utilizada en la prevención de la coccidiosis cecal e intestinal de los pollos es de 125 ppm en el pienso. [ cita necesaria ]
La nicarbazina se utiliza a menudo en combinación con antibióticos ionofóricos para aumentar el espectro de actividad y reducir el fenómeno de resistencia. [ cita necesaria ]
La administración de nicarbazina en gallinas ponedoras se asoció con una reducción en la producción y el peso de los huevos. [6] La dosis mínima que demostró poder producir estos efectos fue de 50 ppm sobre el peso del huevo y de 70 ppm sobre la producción de huevo. [12] La intensidad de estos efectos se correlacionó con la dosis y la duración del período de tratamiento. El tratamiento con nicarbazina durante una semana, a una concentración de 125 ppm, redujo la producción de huevos en un 50%, [13] mientras que, a una dosis de 400 ppm, la producción de huevos se suprimió totalmente. [14]
El mecanismo por el cual se reduce la producción de óvulos parece ser el resultado de una menor sensibilidad hipotalámica a la progesterona exógena, mientras que la capacidad de la hipófisis para responder al factor de excreción de luteína (LHRF) permanece intacta. [15]
Se planteó la hipótesis de que la nicarbazina no sólo podía impedir el depósito de los componentes de la yema en el ovario, sino que también podía contrarrestar la función estimulante del hipotálamo, probablemente debido a una disposición hormonal inadecuada. La inyección de LHRF en animales tratados con nicarbazina produce una concentración plasmática elevada e inmediata de LH debido a la acumulación previa de LH en la glándula pituitaria debido a la falta de estímulo hipotalámico.
Estudios recientes han demostrado que el mecanismo de acción de la nicarbazina está relacionado con la inhibición de los sitios receptores espermáticos ZP3. [16] [6]
Estos efectos sobre la producción y el peso de los huevos han demostrado ser reversibles. [6] La producción normal se reanuda entre una y tres semanas después de finalizar el tratamiento con nicarbazina. [17] [18] Los huevos vuelven a su tamaño normal en unos diez días. [19]
Nicarbazina administrada a gallinas no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o la supervivencia de los polluelos. El principal efecto es el aumento de la mortalidad embrionaria en los primeros siete días. [12]
El mecanismo de acción de la nicarbazina requiere que el ave ingiera el cebo en cantidad suficiente para alcanzar una concentración en sangre como DNC que pueda permitir posteriormente su depósito en la yema de los huevos en formación. Se necesitan de 5 a 7 días para alcanzar el nivel en sangre que permite la absorción en la yema. En la gallina ponedora, como en casi todas las aves, el huevo tarda unos 14 días en desarrollarse antes de ser depositado. Durante el desarrollo del huevo tienen especial importancia los últimos 5-7 días, periodo en el que la yema alcanza su máximo desarrollo, se completa la albúmina y la cáscara y se deposita el huevo. [16] [20] La interferencia con la eclosión de los huevos se logra solo si el animal objetivo consume una dosis efectiva de cebo durante este período de desarrollo del huevo. [ cita necesaria ]
El nivel de dosis mínimo que afecta la eclosión es de 10 a 20 ppm. [12] [21] El aumento de la dosis aumenta los efectos sobre la eclosión. A 20 ppm la capacidad de eclosión se reduce aproximadamente un 20%, de 50 a 125 ppm aproximadamente un 50%. Los huevos de gallina tratados con 700 ppm de nicarbazina no eclosionan. [ cita necesaria ]
La eclosión vuelve a la normalidad entre 7 y 21 días después de la retirada de nicarbazina. [12] [21]
El desarrollo numérico descontrolado de colonias de palomas en zonas urbanas conlleva problemas de salud para las personas y otros animales y pone en riesgo la integridad del patrimonio constructivo y monumental de las ciudades. [ cita necesaria ]
Los efectos limitantes sobre la capacidad reproductiva, que se produjeron en las gallinas ponedoras después del tratamiento con nicarbazina, sugirieron el uso de este compuesto para el control de la natalidad de las palomas. [ cita necesaria ]
En un estudio realizado en 1993, [21] se utilizaron 40 parejas de palomas, subdivididas en 4 grupos y tratadas con alimento medicado con nicarbazina en dosis de 0, 50, 230 y 400 ppm durante un período de 120 días.
Al 100% de los huevos fértiles con nacimiento de tantos polluelos como en el grupo control (0 ppm), les correspondieron tasas de fertilidad del 33,3% a 50 ppm, del 43,3% a 230 ppm, mientras que la fertilidad fue nula con la dosis más alta (400 ppm). . [ cita necesaria ]
Los resultados obtenidos parecen estar relacionados con las modificaciones morfofuncionales mostradas en el aparato reproductor de los animales sacrificados, aunque su tamaño no parece proporcional a las dosis. El tratamiento no parece haber cambiado el estado de salud general de los animales. Las investigaciones bioquímicas y anatomopatológicas han excluido daños anatómicos a las dosis utilizadas, mientras que se ha confirmado la reversibilidad de las modificaciones funcionales del aparato reproductor. [ cita necesaria ]
Un estudio realizado por Chelazzi [22] en el distrito de Florencia, con el objetivo de evaluar los efectos de la nicarbazina sobre el número de palomas en diferentes zonas, implicó el tratamiento de los animales con granos de maíz añadidos con nicarbazina (800 ppm) durante el período comprendido entre finales de febrero y principios de octubre, con una dosis diaria de 10 g/cabeza durante 5 días a la semana. [ cita necesaria ]
Los resultados obtenidos mostraron claramente que la administración de nicarbazina condujo a una reducción del número de palomas formadoras de colonias sin presencia de efectos letales.
Bursi, [23] en pruebas de campo realizadas durante los años 1997-1998, destaca cómo la administración de un alimento compuesto por granos de maíz recubiertos en su superficie con nicarbazina a una concentración de 800 ppm, de febrero a octubre con una dosis de 30 g/cabeza/día (24 mg de nicarbazina/cabeza/día) a palomas encontradas en los centros urbanos de Parma, Forlì, Carpi y San Felice s/P, permite obtener resultados interesantes sobre la actividad de este principio activo.
De hecho, los censos realizados en los tres meses siguientes al tratamiento, con la misma metodología utilizada antes del tratamiento, han mostrado una reducción significativa de las palomas callejeras en el medio urbano, que afecta en primer lugar a las "novelas" del año, y un valor de mortalidad de las colonias individuales normal para la especie y las condiciones ambientales, sin efectos tóxicos debidos al tratamiento con nicarbazina, que las investigaciones necroscópicas y bacteriológicas realizadas en los animales gravemente enfermos o fallecidos durante el estudio atribuyeron en cambio a enfermedades infecciosas típicas de la especie
Finalmente, Ferri [24] administró a 552 colonias, para un total de 85562 palomas, un compuesto consistente en granos de maíz recubiertos con nicarbazina (800 ppm), a una dosis de 8-10 g/cabeza/día durante 5 días por semana durante el período marzo-octubre de los años 1990-2007. El autor ha observado, mediante controles realizados antes y después del tratamiento, que el efecto de la nicarbazina sobre la densidad numérica de las palomas determina una reducción constante del 40-70% del número de colonias, con picos que pueden alcanzar el 85-90%.
Una confirmación de las observaciones anteriores sobre los efectos de la nicarbazina sobre la actividad reproductiva de las palomas (Columba livia) se deriva de los resultados obtenidos por Avery et al. [25] [6] El tratamiento de 11 parejas de palomas en cautiverio con un alimento que contiene nicarbazina (5000 ppm) durante 4 horas al día, administrado a una dosis de 40 g/par sin otros alimentos, interfiere con la capacidad reproductiva de las palomas. animales. [ cita necesaria ]
En particular, los autores señalaron que la producción de huevos no se vio afectada, pero sólo 9 de los 22 huevos producidos se abrieron, con una reducción del 59% respecto al período previo al tratamiento en el que cada una de las 11 parejas estudiadas produjo 2 polluelos. En la fase de recuperación, cuando se retiró el alimento procesado, las 11 parejas produjeron 18 polluelos. Todos los polluelos nacidos durante el estudio parecían sanos y normales y no hubo casos de mortalidad entre las parejas adultas. Por tanto, los autores han considerado la nicarbazina un medio eficaz y seguro para reducir la eclosión de palomas callejeras con la consiguiente reducción numérica de sus poblaciones. [ cita necesaria ]
La toxicidad aguda de la nicarbazina fue baja en roedores, con valores de LD50 >25.000 mg/kg de peso corporal en el ratón y >10.000 mg/kg en la rata. Los componentes individuales también mostraron una baja toxicidad oral: los valores LD50 en el ratón fueron 4000 y >18000 mg/kg de peso corporal para los respectivos componentes pirimidinona y fenilurea. La naturaleza no tóxica de la nicarbazina se ha estudiado ampliamente y está bien documentada en la literatura. [26] Después de más de 50 años de investigación, el único efecto secundario constante resultante de la ingestión de nicarbazina en aves es la reducción en la capacidad de eclosionar huevos. El fenómeno está relacionado con la dosis y el tiempo de exposición. La literatura también revela que la nicarbazina no crea acumulación y que la reproducción vuelve a la normalidad entre 7 y 10 días después de suspender la ingesta. [27] Los valores de toxicidad aguda de la nicarbazina en aves sensibles se muestran en la siguiente tabla: Tabla 2 - Valores de toxicidad aguda de especies sensibles a la nicarbazina [13]
En cuanto a los síntomas provocados por altas dosis de nicarbazina en pollos, como consecuencia de la intoxicación provocada por altas dosis de nicarbazina (2500 ppm) en el pienso, después de 8 horas desde la ingestión, los pollos de engorde presentaron una disnea severa, un decúbito permanente con un posterior extensión de la pierna y ala y un aumento de la temperatura corporal, con resultados letales para algunos sujetos. [28] La hipertermia, observada en pollos después de la ingestión de una dosis alta de nicarbazina, fue confirmada en un estudio realizado por Beers et al., [28] los autores afirmaron que una concentración de 125 ppm de nicarbazina en el alimento es capaz de aumentar la temperatura corporal de las aves, sometidas a estrés térmico, determinando cambios importantes en el equilibrio ácido-base, en el lactato sanguíneo y en la frecuencia cardíaca. En conjunto, la información publicada sobre la nicarbazina informa que es un compuesto con efectos no tóxicos. La siguiente tabla ofrece un resumen de los datos relacionados con las dosis agudas y máximas de nicarbazina toleradas por algunos mamíferos. [1]
Los datos publicados por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) establecen un nivel sin efectos adversos observados (NOEL) para la rata y el perro, basándose en un estudio de 2 años de duración, sobre estudios de reproducción y teratología. , que oscila entre 200 mg/kg y 400 mg/kg para la norma de seguridad alimentaria del Codex Alimentarius . Estos valores, traducidos con niveles dietéticos de 1600 ppm a 3200 ppm, corresponden a los datos de Ott. La escasa toxicidad de la nicarbazina tras tratamientos repetidos queda confirmada por estudios realizados en ratas y perros. Se realizó un estudio de dos años en el perro al que se le dio una dieta que contenía fenilurea y pirimidinona en dosis diarias de 0 + 0; 60 + 20; 180+60; 600 + 200 mg/kg. La alanina aminotransferasa (ALT) sérica aumentó en varios animales, mientras que en un perro se observó proliferación de conductos biliares a una dosis de 600 + 200 mg/kg de la mezcla de fenilurea + pirimidinona . No se han informado otros efectos debido al tratamiento. El NOEL fue 180 + 60 mg/kg. Se realizó un estudio de 2 años en ratas con una dieta que contenía fenilurea y pirimidona en dosis diarias, respectivamente, en mg/kg de peso corporal de 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. No se han observado efectos tóxicos relacionados con el tratamiento ni aumento de la incidencia de tumores. La dosis más alta de la mezcla de 300 + 100 mg/kg se consideró NOEL. Se realizó una prueba de toxicidad de la función reproductiva en tres generaciones en ratas alimentadas con una dieta que contenía la mezcla de fenilurea + pirimidinona en dosis diarias, en mg/kg de peso corporal de 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. [29] [30] [31] Con la dosis más alta, se observaron reducciones esporádicas en el número de fetos y una reducción en el aumento del peso corporal de los lactantes durante la lactancia. Estos efectos no se encontraron en la mayoría de los animales. Se concluye que la nicarbazina no tiene ningún efecto sobre el sistema reproductivo de la rata. Se realizó un estudio de organogénesis en ratas mediante la administración de nicarbazina por sonda nasogástrica en dosis de: 0, 70, 200 o 600 mg/kg de peso corporal en los días 7 a 17 de gestación. A la dosis más alta se observó una reducción del peso corporal y del consumo de alimento en las hembras tratadas con una mortalidad de 7/25 animales. A esta dosis hubo un retraso en el desarrollo fetal. Se han observado algunas anomalías fetales como hidronefrosis y costillas hiperplásicas e inclinadas. No se observaron formas teratogénicas. El NOEL se consideró a la dosis de 200 mg/kg. [28] En los Estados Unidos, la Agencia de Protección Ambiental considera que la nicarbazina es "prácticamente no tóxica" al comparar su toxicidad con la del azúcar. [27]