En general, la biosíntesis de todas las mitomicinas se produce mediante la combinación de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), D -glucosamina y carbamoil fosfato , para formar el núcleo de mitosano, seguido de pasos de adaptación específicos. [3] El intermediario clave, AHBA, es un precursor común de otros medicamentos contra el cáncer, como la rifamicina y la ansamicina.
Específicamente, la biosíntesis comienza con la adición de fosfoenolpiruvato (PEP) a eritrosa-4-fosfato (E4P) con una enzima aún no descubierta, que luego se amonía para dar ácido 4-amino-3-desoxi- D -arabinoheptulosónico-7-. fosfato (aminoDHAP). A continuación, la DHQ sintasa cataliza el cierre de un anillo para dar 4-amino3-deshidroquinato (aminoDHQ), que luego sufre una doble oxidación a través de la aminoDHQ deshidratasa para dar 4-amino-deshidroshikimato (aminoDHS). El intermedio clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), se produce mediante aromatización mediante la AHBA sintasa.
Síntesis del intermedio clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico.
El núcleo de mitosano se sintetiza como se muestra a continuación mediante la condensación de AHBA y D -glucosamina , aunque no se ha caracterizado ninguna enzima específica que medie esta transformación. Una vez que se ha producido esta condensación, una variedad de enzimas adaptan el núcleo de mitosano. Tanto la secuencia como la identidad de estos pasos aún están por determinar.
Reducción completa de C-6: probablemente a través de la tetrahidrometanopterina reductasa (H4MPT) dependiente de F420 y la metiltransferasa H4MPT:CoM
Hidroxilación de C-5, C-7 (seguida de transaminación) y C-9a. – Probablemente a través del citocromo P450 monooxigenasa o benzoato hidroxilasa
O-metilación en C-9a: probablemente a través de la metiltransferasa dependiente de SAM
Oxidación en C-5 y C8 – Desconocido
Aminación intramolecular para formar aziridina – Desconocido
Carbamoilación en C-10: carbamoil transferasa, con carbamoil fosfato (C4P) derivado de L-citrulina o L-arginina
efectos biológicos
En la bacteria Legionella pneumophila , la mitomicina C induce competencia para la transformación . [4] La transformación natural es un proceso de transferencia de ADN entre células y se considera una forma de interacción sexual bacteriana. En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , la exposición a la mitomicina C aumenta la recombinación durante la meiosis, una etapa clave del ciclo sexual. [5] En la planta Arabidopsis thaliana , las cepas mutantes defectuosas en genes necesarios para la recombinación durante la meiosis y la mitosis son hipersensibles a la destrucción por mitomicina C. [6]
^ Clokie SEÑOR , Kropinski AM (2009). Bacteriófagos: métodos y protocolos . Prensa Humana. ISBN 9781603271646. OCLC 297169927.
^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (julio de 2006). "La proteína de unión a mitomicina C (MMC) de los microorganismos productores de MMC protege del efecto letal de la bleomicina: análisis cristalográfico para dilucidar el modo de unión del antibiótico a la proteína". Revista de biología molecular . 360 (2): 398–408. doi :10.1016/j.jmb.2006.05.017. PMID 16756991.
^ Mao Y, Varoglu M, Sherman DH (abril de 1999). "Caracterización molecular y análisis del grupo de genes biosintéticos del antibiótico antitumoral mitomicina C de Streptomyces lavendulae NRRL 2564". Química y Biología . 6 (4): 251–263. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80040-4 . PMID 10099135.
^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (marzo de 2011). "Los antibióticos y la radiación ultravioleta inducen la competencia para la transformación natural de Legionella pneumophila". Revista de Bacteriología . 193 (5): 1114-1121. doi :10.1128/JB.01146-10. PMC 3067580 . PMID 21169481.
^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (julio de 1971). "Los efectos genéticos de la mitomicina C en Drosophila melanogaster. II. Recombinación meiótica inducida". Investigación de mutaciones . 12 (3): 269–279. doi :10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID 5563942.
^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (febrero de 2005). "Diferentes requisitos para los parálogos de Arabidopsis Rad51 en meiosis y reparación del ADN". El diario de las plantas . 41 (4): 533–545. doi :10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x. PMID 15686518.
^ Feng J, Shi W, Zhang S, Zhang Y (junio de 2015). "Identificación de nuevos compuestos con alta actividad contra la fase estacionaria de Borrelia burgdorferi de la colección de compuestos del NCI". Microbios e infecciones emergentes . 4 (6): e31. doi :10.1038/emi.2015.31. PMC 5176177 . PMID 26954881.
^ Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT, Lewis K (agosto de 2015). "Borrelia burgdorferi, el agente causante de la enfermedad de Lyme, forma células persistentes tolerantes a los fármacos". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (8): 4616–4624. doi :10.1128/AAC.00864-15. PMC 4505243 . PMID 26014929.
^ "Mitomicina". Drogas.com. 2017 . Consultado el 11 de noviembre de 2017 .
^ Rustagi T, Aslanian HR, Laine L (2015). "Tratamiento de las estenosis gastrointestinales refractarias con mitomicina C: una revisión sistemática". Revista de Gastroenterología Clínica . 49 (10): 837–847. doi :10.1097/MCG.0000000000000295. PMID 25626632. S2CID 5867992.
^ Cabourne E, Clarke JC, Schlottmann PG, Evans JR (noviembre de 2015). "Mitomicina C versus 5-fluorouracilo para la cicatrización de heridas en cirugía de glaucoma". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2015 (11): CD006259. doi : 10.1002/14651858.CD006259.pub2. PMC 8763343 . PMID 26545176.
^ Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, Nirankari VS, Damiano RE, Brenart R, Epstein RJ (enero de 2000). "Mitomicina-C tópica para la fibrosis subepitelial después de cirugía refractiva de córnea". Oftalmología . 107 (1): 89–94. doi :10.1016/s0161-6420(99)00019-6. PMID 10647725.
^ Cheng SM, Feng YF, Xu L, Li Y, Huang JH (2013). "Eficacia de la mitomicina C en dacriocistorrinostomía endoscópica: una revisión sistemática y un metanálisis". MÁS UNO . 8 (5): e62737. Código Bib : 2013PLoSO...862737C. doi : 10.1371/journal.pone.0062737 . PMC 3652813 . PMID 23675423.
