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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda ( LPA , LPA ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de los glóbulos blancos . [3] En la LPA, hay una acumulación anormal de granulocitos inmaduros llamados promielocitos . La enfermedad se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra al gen del receptor de ácido retinoico alfa ( RARA ) y se distingue de otras formas de LMA por su respuesta a la terapia con ácido retinoico todo- trans (ATRA; también conocido como tretinoína). La leucemia promielocítica aguda fue caracterizada por primera vez en 1957 [4] [5] por médicos franceses y noruegos como una enfermedad fatal hiperaguda, [3] con un tiempo de supervivencia medio de menos de una semana. [6] Hoy, los pronósticos han mejorado drásticamente; se estima que las tasas de supervivencia a 10 años son aproximadamente del 80-90% según un estudio. [7] [6] [8]

Signos y síntomas

Los síntomas tienden a ser similares a los de la leucemia mieloide aguda en general, y los posibles síntomas son los siguientes: [9]

El sangrado fácil debido a niveles bajos de plaquetas puede incluir:

Patogenesia

La leucemia promielocítica aguda se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra al gen del receptor de ácido retinoico alfa ( RARA ) en el cromosoma 17. [ 3] En el 95% de los casos de LPA, el gen RARA en el cromosoma 17 está involucrado en una translocación recíproca con el gen de la leucemia promielocítica ( PML ) en el cromosoma 15 , una translocación denotada como t(15;17)(q22;q21). [3] El receptor RAR depende del ácido retinoico para la regulación de la transcripción. [3]

Se han descrito otros ocho reordenamientos genéticos raros en APL que fusionan RARA con el dedo de zinc de la leucemia promielocítica ( PLZF ), [10] nucleofosmina , asociada a la matriz nuclear, transductor de señales y activador de la transcripción 5b ( STAT5B ), subunidad reguladora 1α de la proteína quinasa A ( PRKAR1A ), factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 ( FIP1L1 ), correpresor BCL-6 o pliegue de unión a oligonucleótidos / oligosacáridos que contiene genes 2A ( NABP1 ). Algunos de estos reordenamientos son sensibles a ATRA o tienen una sensibilidad desconocida a ATRA porque son muy raros; se sabe que STAT5B/RARA y PLZF/RARA son resistentes a ATRA. [3]

La fusión de PML y RARA da como resultado la expresión de una proteína híbrida con funciones alteradas. Esta proteína de fusión se une con mayor afinidad a los sitios del ADN de la célula, bloqueando la transcripción y la diferenciación de los granulocitos. Lo hace al mejorar la interacción de la molécula del correpresor nuclear (NCOR) y la histona desacetilasa (HDAC). Aunque se cree que la translocación cromosómica que involucra a RARA es el evento iniciador, se requieren mutaciones adicionales para el desarrollo de la leucemia . [3]

La fusión de genes RARA/PLZF produce un subtipo de APL que no responde a la terapia con tretinoína y menos a la quimioterapia estándar con antraciclina , lo que conduce a peores resultados a largo plazo en este subconjunto de pacientes. [3]

Diagnóstico

La leucemia promielocítica aguda también puede tener una variante hipogranular, que puede tener bastones de Auer muy escasos. [11] Tinción de Wright .

La leucemia promielocítica aguda se puede distinguir de otros tipos de leucemia mieloide aguda (LMA) mediante un examen microscópico del frotis de sangre o un aspirado o biopsia de médula ósea, así como mediante el hallazgo del reordenamiento característico. La presencia de promielocitos que contienen múltiples bastones de Auer (denominados células faggot ) en el frotis de sangre periférica es altamente sugestiva de leucemia promielocítica aguda. El diagnóstico definitivo requiere la realización de pruebas para el gen de fusión PML/RARA. Esto se puede realizar mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación in situ fluorescente o citogenética convencional de sangre periférica o médula ósea. Esta mutación implica una translocación de los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. En raras ocasiones, puede producirse una translocación críptica que no se puede detectar mediante pruebas citogenéticas ; en estas ocasiones, la prueba de PCR es esencial para confirmar el diagnóstico. [3]

Variante hipogranular de APL. Tinción de Giemsa, 1000x.

Tratamiento

Tratamiento inicial

Tretinoína
Mitozantrona
Metotrexato

La APL es única entre las leucemias debido a su sensibilidad al ácido retinoico todo trans (ATRA; tretinoína), la forma ácida de la vitamina A. [3] El tratamiento con ATRA disocia el complejo NCOR-HDAC de RAR y permite la transcripción del ADN y la diferenciación de los promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros al dirigirse al factor de transcripción oncogénico y su acción aberrante. [ 3] A diferencia de otras quimioterapias, ATRA no mata directamente las células malignas . [3] ATRA induce la diferenciación terminal de los promielocitos leucémicos, después de lo cual estas células malignas diferenciadas experimentan apoptosis espontánea por sí mismas. ATRA solo es capaz de inducir la remisión , pero es de corta duración en ausencia de quimioterapia "tradicional" concurrente. [3] A partir de 2013, el estándar de tratamiento para la quimioterapia concurrente se ha convertido en trióxido de arsénico , que combinado con ATRA se conoce como ATRA-ATO; [12] [13] Antes de 2013, el tratamiento estándar era la quimioterapia basada en antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina , doxorrubicina , idarrubicina o mitoxantrona ). Ambas quimioterapias dan como resultado una remisión clínica en aproximadamente el 90 % de los pacientes, y el trióxido de arsénico tiene un perfil de efectos secundarios más favorable. [7]

La terapia con ATRA se asocia con el efecto secundario único del síndrome de diferenciación . [14] Esto se asocia con el desarrollo de disnea , fiebre, aumento de peso, edema periférico y se trata con dexametasona . [15] La etiología del síndrome del ácido retinoico se ha atribuido al síndrome de fuga capilar por la liberación de citocinas de los promielocitos en diferenciación. [15]

El anticuerpo monoclonal , gemtuzumab ozogamicina , se ha utilizado con éxito como tratamiento para la LPA, [16] aunque se ha retirado del mercado estadounidense debido a preocupaciones sobre la posible toxicidad del fármaco y actualmente no se comercializa en Australia, Canadá o el Reino Unido. [16] [17] Administrado junto con ATRA, produce una respuesta en alrededor del 84% de los pacientes con LPA, que es comparable a la tasa observada en pacientes tratados con ATRA y terapia basada en antraciclinas. [16] Produce menos cardiotoxicidad que los tratamientos basados ​​en antraciclinas y, por lo tanto, puede ser preferible en estos pacientes. [16]

Según actualizaciones recientes, la combinación de ATRA y trióxido de arsénico (ATO) ahora se prefiere para la terapia de inducción en muchos casos, ofreciendo resultados al menos tan efectivos con menos efectos secundarios en comparación con la quimioterapia tradicional. [18] En casos de recaída, las opciones incluyen un nuevo tratamiento con ATO o el fármaco dirigido gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg). [19]

Terapia de mantenimiento

Después de inducir la remisión estable, el estándar de atención anteriormente era someterse a 2 años de quimioterapia de mantenimiento con metotrexato , mercaptopurina y ATRA. [20] Una parte significativa de los pacientes recayó sin terapia de consolidación . [15] En el estudio europeo APL de 2000, la tasa de recaída a los 2 años para aquellos que no recibieron quimioterapia de consolidación (ATRA no incluido) fue del 27% en comparación con el 11% en aquellos que recibieron terapia de consolidación (p < 0,01). [21] De manera similar, en el estudio APL de EE. UU. de 2000, las tasas de supervivencia en aquellos que recibieron mantenimiento con ATRA fueron del 61% en comparación con solo el 36% sin mantenimiento con ATRA. [22]

Sin embargo, investigaciones recientes sobre la terapia de consolidación después de ATRA-ATO, que se convirtió en el tratamiento estándar en 2013, han descubierto que la terapia de mantenimiento en pacientes de bajo riesgo después de esta terapia puede ser innecesaria, aunque esto es controvertido. [13]

Enfermedad recidivante o refractaria

Actualmente se está evaluando el trióxido de arsénico ( As2O3 ) para el tratamiento de la enfermedad recidivante/refractaria. Se ha informado de remisión con trióxido de arsénico. [23] Los estudios han demostrado que el arsénico reorganiza los cuerpos nucleares y degrada la proteína de fusión PML-RAR mutante. [23] El arsénico también aumenta la actividad de la caspasa, que luego induce la apoptosis . [23] Reduce la tasa de recaídas en pacientes de alto riesgo. [24] En Japón, un retinoide sintético, el tamibaroteno , está autorizado para su uso como tratamiento para la LPA resistente a ATRA. [25]

Agentes de investigación

Algunas evidencias respaldan la posible utilidad terapéutica de los inhibidores de la histona desacetilasa , como el ácido valproico o el vorinostat, en el tratamiento de la LPA. [26] [27] [28] Según un estudio, un extracto de canela tiene efecto sobre el proceso apoptótico en células de leucemia mieloide aguda HL-60 . [29]

Pronóstico

El pronóstico es generalmente bueno en relación con otras leucemias. Debido a la agudeza de inicio en comparación con otras leucemias, la muerte temprana es comparativamente más común. Si no se trata, tiene una supervivencia media de menos de un mes. Se ha transformado de una enfermedad altamente mortal a una altamente curable. La causa de muerte temprana es más comúnmente una hemorragia grave, a menudo hemorragia intracraneal . La muerte temprana por hemorragia ocurre en el 5-10% de los pacientes en países con acceso adecuado a la atención médica y en el 20-30% de los pacientes en países menos desarrollados. Los factores de riesgo de muerte temprana debido a hemorragia incluyen diagnóstico tardío, inicio tardío del tratamiento y alto recuento de glóbulos blancos en el momento del ingreso. [30] A pesar de los avances en el tratamiento, las tasas de muerte temprana se han mantenido relativamente constantes, como lo describen varios grupos, incluidos Scott McClellan, Bruno Medeiros y Ash Alizadeh en la Universidad de Stanford . [31]

Las tasas de recaída son extremadamente bajas. La mayoría de las muertes después de la remisión se deben a otras causas, como segundas neoplasias malignas, que en un estudio se dieron en el 8% de los pacientes. En este estudio, las segundas neoplasias malignas representaron el 41% de las muertes y las enfermedades cardíacas, el 29%. Las tasas de supervivencia fueron del 88% a los 6,3 años y del 82% a los 7,9 años. [32]

En otro estudio, se estimó que la tasa de supervivencia a 10 años era aproximadamente del 77%. [7]

Epidemiología

La leucemia promielocítica aguda representa el 10-12% de los casos de LMA. [16] La edad media es de aproximadamente 30-40 años, [33] que es considerablemente más joven que los otros subtipos de LMA (70 años), sin embargo, en la población de edad avanzada, la LPA tiene características peculiares. [34] La incidencia es mayor entre individuos de origen latinoamericano o del sur de Europa. [35] También puede ocurrir como una neoplasia maligna secundaria en aquellos que reciben tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (como las antraciclinas y el etopósido ) debido a los efectos cancerígenos de estos agentes, y los pacientes con cáncer de mama representan la mayoría de dichos pacientes. [36] [37] [38] Alrededor del 40% de los pacientes con LPA también tienen una anomalía cromosómica como la trisomía 8 o el isocromosoma 17 que no parecen afectar los resultados a largo plazo. [3]

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