La hormesis es una relación dosis-respuesta de dos fases con un agente ambiental, en la que las dosis bajas tienen un efecto beneficioso y las dosis altas son inhibidoras de la función o tóxicas. [1] [2] Dentro de la zona hormética , la respuesta biológica a dosis bajas de algunos factores estresantes es generalmente favorable. Un ejemplo es la respiración de oxígeno , que se requiere en pequeñas cantidades (en el aire) a través de la respiración en animales vivos, pero puede ser tóxica en grandes cantidades, incluso en un entorno clínico controlado. [3]
En toxicología , la hormesis es un fenómeno de respuesta a la dosis ante xenobióticos u otros factores estresantes. En fisiología y nutrición, la hormesis tiene regiones que se extienden desde deficiencias de dosis bajas hasta homeostasis y toxicidad potencial en niveles altos. [1] Las concentraciones fisiológicas de un agente por encima o por debajo de la homeostasis pueden afectar negativamente a un organismo, donde la zona hormética es una región de homeostasis de nutrición equilibrada. [4] En farmacología , la zona hormética es similar a la ventana terapéutica .
En el contexto de la toxicología, el modelo de hormesis de respuesta a la dosis es objeto de intensos debates. [5] Los mecanismos bioquímicos por los que funciona la hormesis (en particular en casos aplicados relacionados con el comportamiento y las toxinas) siguen siendo objeto de investigaciones de laboratorio preliminares y no se comprenden bien. [1]
El término "hormesis" deriva del griego hórmēsis , que significa "movimiento rápido, afán", y a su vez proviene del griego antiguo hormáein, que significa excitar. [2] La misma raíz griega proporciona la palabra hormona . El término "hormética" se utiliza para el estudio de la hormesis. [1] La palabra hormesis se informó por primera vez en inglés en 1943. [2]
Una forma de hormesis famosa en la antigüedad fue el mitridatismo , la práctica mediante la cual Mitrídates VI del Ponto supuestamente se hacía inmune a una variedad de toxinas mediante la exposición regular a pequeñas dosis. Mitrídates y la triaca , electuarios polifarmacéuticos que afirmaban descender de su fórmula e inicialmente incluían carne de animales venenosos, fueron consumidos durante siglos por emperadores, reyes y reinas como protección contra el veneno y la mala salud. En el Renacimiento , el médico suizo Paracelso dijo: " Todas las cosas son veneno, y nada está sin veneno; la dosis por sí sola hace que una cosa no sea venenosa " .
El farmacólogo alemán Hugo Schulz describió por primera vez este fenómeno en 1888, tras sus propias observaciones de que el crecimiento de la levadura podía ser estimulado por pequeñas dosis de venenos. Esto se sumó al trabajo del médico alemán Rudolph Arndt , que estudió animales a los que se les administraron dosis bajas de fármacos, lo que finalmente dio lugar a la regla de Arndt-Schulz . [5] La defensa de la homeopatía por parte de Arndt contribuyó a la disminución de la credibilidad de la regla en las décadas de 1920 y 1930. [5] El término "hormesis" fue acuñado y utilizado por primera vez en un artículo científico de Chester M. Southam y J. Ehrlich en 1943 en la revista Phytopathology , volumen 33, pp. 517-541.
En 2004, Edward Calabrese evaluó el concepto de hormesis. [6] [7] Más de 600 sustancias muestran una relación dosis-respuesta en forma de U ; Calabrese y Baldwin escribieron: "El uno por ciento (195 de 20.285) de los artículos publicados contenían 668 relaciones dosis-respuesta que cumplían los criterios de entrada [de una respuesta en forma de U indicativa de hormesis]" [8]
El monóxido de carbono se produce en pequeñas cantidades en todos los reinos filogenéticos , donde tiene funciones esenciales como neurotransmisor (subcategorizado como gasotransmisor ). La mayor parte del monóxido de carbono endógeno es producido por la hemooxigenasa ; la pérdida de la hemooxigenasa y la consiguiente pérdida de la señalización del monóxido de carbono tiene implicaciones catastróficas para un organismo. [9] Además de las funciones fisiológicas, pequeñas cantidades de monóxido de carbono se pueden inhalar o administrar en forma de moléculas liberadoras de monóxido de carbono como agente terapéutico. [10]
Respecto al gráfico de la curva hormética:
Muchos organismos mantienen una relación de hormesis con el oxígeno, que sigue una curva hormética similar al monóxido de carbono:
La intensidad del ejercicio físico puede presentar una curva hormética. Las personas con niveles bajos de actividad física corren el riesgo de padecer algunas enfermedades; sin embargo, las personas que realizan ejercicio moderado y regular pueden experimentar un menor riesgo de padecer enfermedades. [12]
El posible efecto de pequeñas cantidades de estrés oxidativo se encuentra bajo investigación de laboratorio. [13] Las mitocondrias a veces se describen como "centrales eléctricas celulares" porque generan la mayor parte del suministro de trifosfato de adenosina (ATP) de la célula, una fuente de energía química. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) han sido descartadas como subproductos no deseados de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias por los defensores de la teoría de los radicales libres del envejecimiento promovida por Denham Harman . La teoría de los radicales libres afirma que los compuestos que inactivan las ROS conducirían a una reducción del estrés oxidativo y, por lo tanto, producirían un aumento en la esperanza de vida, aunque esta teoría solo se sostiene en la investigación básica . [14] Sin embargo, en más de 19 ensayos clínicos , "las intervenciones nutricionales y genéticas para aumentar los antioxidantes generalmente no han logrado aumentar la esperanza de vida". [15]
Queda por demostrar si este concepto se aplica a los humanos, aunque un estudio epidemiológico de 2007 apoya la posibilidad de mitohormesis, indicando que la suplementación con betacaroteno , vitamina A o vitamina E puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos. [16]
Se cree que el alcohol es hormético para prevenir enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares, [17] aunque los beneficios de beber de forma moderada pueden haber sido exagerados. [18] [19] El microbioma intestinal de un individuo sano típico fermenta naturalmente pequeñas cantidades de etanol y, en casos raros, la disbiosis conduce al síndrome de autocervecería , por lo tanto, no está claro si los beneficios del alcohol se derivan del comportamiento de consumir bebidas alcohólicas o como un factor de homeostasis en la fisiología normal a través de metabolitos de la microbiota comensal. [20] [21]
En 2012, investigadores de la UCLA descubrieron que cantidades minúsculas (1 mM, o 0,005%) de etanol duplicaron la vida útil de Caenorhabditis elegans , un gusano redondo utilizado con frecuencia en estudios biológicos, que fueron privados de otros nutrientes. Dosis más altas de 0,4% no proporcionaron ningún beneficio de longevidad. [22] Sin embargo, los gusanos expuestos al 0,005% no se desarrollaron normalmente (su desarrollo se detuvo). Los autores argumentan que los gusanos estaban usando etanol como una fuente de energía alternativa en ausencia de otra nutrición, o habían iniciado una respuesta de estrés. No probaron el efecto del etanol en gusanos alimentados con una dieta normal.
En 2010, un artículo publicado en la revista Environmental Toxicology & Chemistry demostró que las dosis bajas de metilmercurio , un potente contaminante neurotóxico, mejoraron la tasa de eclosión de los huevos de ánade real . [23] El autor del estudio, Gary Heinz, que dirigió el estudio para el Servicio Geológico de Estados Unidos en el Centro de Investigación de Vida Silvestre de Patuxent en Beltsville , afirmó que son posibles otras explicaciones. Por ejemplo, la bandada que estudió podría haber albergado alguna infección leve y subclínica y que el mercurio, bien conocido por sus propiedades antimicrobianas, podría haber matado la infección que de otro modo dañaría la reproducción en las aves no tratadas. [23]
Se ha observado hormesis en varios casos en seres humanos y animales expuestos a dosis bajas crónicas de radiación ionizante. Los sobrevivientes de la bomba atómica que recibieron dosis altas mostraron una menor expectativa de vida y una mayor mortalidad por cáncer, pero aquellos que recibieron dosis bajas tuvieron una mortalidad por cáncer menor que el promedio japonés. [24]
En Taiwán, se utilizó acero radiocontaminado reciclado por accidente en la construcción de más de 100 edificios de apartamentos, lo que provocó la exposición a largo plazo de 10.000 personas. La tasa de dosis media fue de 50 mSv/año y un subconjunto de la población (1.000 personas) recibió una dosis total de más de 4.000 mSv a lo largo de diez años. En el modelo lineal sin umbral ampliamente utilizado por los organismos reguladores, las muertes por cáncer esperadas en esta población habrían sido 302, de las cuales 70 fueron causadas por la radiación ionizante adicional y el resto por la radiación natural de fondo. Sin embargo, la tasa de cáncer observada fue bastante baja: 7 muertes por cáncer, cuando el modelo LNT habría predicho 232 si no hubieran estado expuestos a la radiación de los materiales de construcción. Parece que está en juego la hormesis de la radiación ionizante. [25]
Ningún experimento puede realizarse en perfecto aislamiento. El blindaje de plomo grueso alrededor de un experimento de dosis química para descartar los efectos de la radiación ionizante se construye y se controla rigurosamente en el laboratorio, y ciertamente no en el campo. Lo mismo se aplica a los estudios de radiación ionizante. La radiación ionizante se libera cuando una partícula inestable libera radiación, creando dos nuevas sustancias y energía en forma de onda electromagnética . Los materiales resultantes quedan entonces libres para interactuar con cualquier elemento ambiental, y la energía liberada también se puede utilizar como catalizador en otras interacciones de radiación ionizante. [26]
La confusión resultante en el campo de exposición a dosis bajas (radiación y sustancias químicas) surge de la falta de consideración de este concepto tal como lo describen Mothersill y Seymory. [27]
Los veteranos de la Guerra del Golfo (1991) que sufrieron los síntomas persistentes de la enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI) probablemente estuvieron expuestos a tensiones de productos químicos tóxicos y/o radiación. [28] Los efectos dañinos del ADN ( genotóxicos ) de tales exposiciones pueden ser superados, al menos parcialmente, por la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). Los linfocitos de los veteranos de la GWI exhibieron un nivel significativamente elevado de reparación de NER. [28] Se sugirió que esta mayor capacidad de NER en los veteranos expuestos probablemente fue una respuesta hormética, es decir, una respuesta protectora inducida resultante de la exposición en el campo de batalla. [28]
Una de las áreas en las que se ha explorado ampliamente el concepto de hormesis con respecto a su aplicabilidad es el envejecimiento. [29] [30] Dado que la capacidad básica de supervivencia de cualquier sistema biológico depende de su capacidad homeostática , los biogerontólogos propusieron que la exposición de células y organismos a un estrés leve debería dar como resultado una respuesta adaptativa u hormética con diversos beneficios biológicos. Esta idea tiene evidencia preliminar que muestra que la exposición repetida a un estrés leve puede tener efectos antienvejecimiento en modelos de laboratorio. [31] [32] Algunos estreses leves utilizados para dichos estudios sobre la aplicación de la hormesis en la investigación y las intervenciones sobre el envejecimiento son el choque térmico , la irradiación, los prooxidantes , la hipergravedad y la restricción alimentaria. [31] [32] [33] Dichos compuestos que pueden modular las respuestas al estrés en las células se han denominado "hormetinas". [31]
La hormesis sugiere que las sustancias peligrosas tienen beneficios. Existe la preocupación de que los grupos de presión hayan utilizado el concepto para debilitar las regulaciones ambientales de algunas sustancias tóxicas bien conocidas en los Estados Unidos. [34]
La hipótesis de la hormesis ha generado la mayor controversia cuando se aplica a la radiación ionizante . Esta hipótesis se llama hormesis de la radiación. Para fines de formulación de políticas, el modelo comúnmente aceptado de respuesta a la dosis en radiobiología es el modelo lineal sin umbral (LNT), que supone una dependencia estrictamente lineal entre el riesgo de efectos adversos para la salud inducidos por la radiación y la dosis de radiación, lo que implica que no existe una dosis segura de radiación para los seres humanos.
Sin embargo, muchos países, entre ellos la República Checa , Alemania , Austria , Polonia y los Estados Unidos , cuentan con centros de radónterapia cuyo principio de funcionamiento principal es el supuesto de la hormesis de la radiación, o el efecto beneficioso de pequeñas dosis de radiación sobre la salud humana. Países como Alemania y Austria al mismo tiempo han impuesto regulaciones antinucleares muy estrictas, que han sido descritas como una incoherencia radiofóbica .
El Consejo Nacional de Investigación de los Estados Unidos (parte de la Academia Nacional de Ciencias ), [35] el Consejo Nacional de Protección y Mediciones Radiológicas (un organismo comisionado por el Congreso de los Estados Unidos ) [36] y el Comité Científico de las Naciones Unidas para los Efectos de las Radiaciones Ionizantes coinciden en que la hormesis de la radiación no está claramente demostrada ni es claramente la regla para las dosis de radiación.
En 2001, un Consejo Nacional de Protección y Medidas Radiológicas con sede en los Estados Unidos afirmó que la evidencia de la hormesis radiológica es insuficiente y que las autoridades de protección radiológica deberían seguir aplicando el modelo LNT para fines de estimación de riesgos. [36]
Un informe de 2005 encargado por la Academia Nacional Francesa concluyó que la evidencia de que la hormesis ocurre a dosis bajas es suficiente y que la LNT debería reconsiderarse como la metodología utilizada para estimar los riesgos de fuentes de radiación de bajo nivel, como los depósitos geológicos profundos de desechos nucleares . [37]
La hormesis sigue siendo en gran medida desconocida para el público, lo que requiere un cambio de política para una posible toxina que considere el riesgo de exposición a dosis pequeñas. [38]