La homogentisato 1,2-dioxigenasa ( oxidasa del ácido homogentísico , homogentisato oxidasa , homogentisicasa ) es una enzima que cataliza la conversión del homogentisato en 4-maleylacetoacetato . La homogentisato 1,2-dioxigenasa o HGD interviene en el catabolismo de los anillos aromáticos, más concretamente en la degradación de los aminoácidos tirosina y fenilalanina . [1] HGD aparece en la vía metabólica de degradación de tirosina y fenilalanina una vez que se produce la molécula homogentisato. El homogentisato reacciona con HGD para producir maleilacetoacetato, que luego se utiliza en la vía metabólica. HGD requiere el uso de Fe 2+ y O 2 para escindir el anillo aromático del homogentisato. [2]
El sitio activo de la homogentisato 1,2-dioxigenasa se determinó a través de la estructura cristalina, que se capturó mediante el trabajo de Titus et al. [1] A través de la estructura cristalina se encontró que el sitio activo contenía los siguientes residuos; His292, His335, His365, His371 y Glu341.
El homogeneizado se une en el sitio activo a Glu341, His335 e His371 a través del átomo de Fe 2+ . El His292 se une al grupo hidroxilo del anillo aromático. His365 se une a Glu341 mediante enlaces de hidrógeno para estabilizar las cadenas laterales de aminoácidos.
La homegentisada 1,2 dioxigenasa está implicada en un tipo de enfermedades metabólicas, llamadas alcaptonuria . Este trastorno se debe a la incapacidad del cuerpo para lidiar con el homogentisato, que al ser oxidado por el cuerpo producirá el compuesto conocido como pigmento ocronótico , que provoca un color negro y tiene varios efectos negativos. [ cita necesaria ] Este primero de estos efectos es que el cerumen del paciente comenzará a ponerse negro o rojo, depende de la dieta del paciente, ya que la sangre se oxida y así se vuelve negra por exceso del pigmento ocronótico. El otro efecto del pigmento ocronótico es que puede acumularse en el tejido conectivo del cuerpo provocando artritis degenerativa , a medida que la persona envejece. [2] La alcaptonuria tiene otro efecto: puede hacer que la orina también se vuelva negra si se deja reposar durante el tiempo suficiente para que se oxide, aunque este suele ser un método para detectar el defecto genético. La enfermedad metabólica es autosómica recesiva , de modo que ambos padres deben transmitir el gen a sus hijos para que el niño tenga el defecto. [ cita necesaria ]
Borowski et al. proponen un mecanismo para HGD en su artículo publicado en el Journal of the American Chemical Society. Basan su mecanismo en resultados de cálculos DFT híbridos con funcionales B3LYP utilizando los programas Gaussian03 y Jaguar . La apertura del anillo aromático en el homogentisato es un proceso de varios pasos. En los dos primeros pasos, el Fe 2+ se coordina con los oxígenos carbonilo y ortofenol. El átomo de hierro también está coordinado con His335, His371 y Glu341. Luego, el O 2 se une al átomo de hierro, [2] reaccionando posteriormente con el anillo aromático para formar un intermedio con puente peroxo.
En el siguiente paso, el O 2 se escinde con la formación de un epóxido . Este intermediario epóxido permite que las reacciones radicalarias eventualmente abran y oxiden el anillo de seis miembros.
