En bioquímica, la hidroximetilglutaril-CoA sintasa o HMG-CoA sintasa EC 2.3.3.10 es una enzima que cataliza la reacción en la que el acetil-CoA se condensa con el acetoacetil-CoA para formar 3 - hidroxi-3 - metilglutaril -CoA (HMG-CoA). Esta reacción comprende el segundo paso en la vía de biosíntesis de isoprenoides dependiente de mevalonato . La HMG-CoA es un intermediario tanto en la síntesis de colesterol como en la cetogénesis . Esta reacción se sobreactiva en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 si no se trata, debido a la deficiencia prolongada de insulina y al agotamiento de los sustratos para la gluconeogénesis y el ciclo del TCA , en particular el oxaloacetato . Esto da como resultado la desviación del exceso de acetil-CoA hacia la vía de síntesis de cetonas a través de la HMG-CoA, lo que conduce al desarrollo de cetoacidosis diabética .
Los tres sustratos de esta enzima son acetil-CoA , H2O y acetoacetil-CoA , mientras que sus dos productos son ( S )-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y CoA .
En los humanos, la proteína está codificada por el gen HMGCS1 en el cromosoma 5.
Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente a aquellas aciltransferasas que convierten los grupos acilo en grupos alquilo en la transferencia.
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es acetil-CoA:acetoacetil-CoA C-acetiltransferasa (hidrolizante de tioésteres, formadora de carboximetilo) . Otros nombres de uso común incluyen ( S )-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA acetoacetil-CoA-liasa , (CoA-acetilante) , 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintetasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintetasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa , 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sintasa , beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa , HMG -CoA sintasa , acetoacetil coenzima A transacetasa , hidroximetilglutaril coenzima A sintasa y enzima condensadora de hidroximetilglutaril coenzima A.
La HMG-CoA sintasa contiene un importante residuo catalítico de cisteína que actúa como nucleófilo en el primer paso de la reacción: la acetilación de la enzima por acetil-CoA (su primer sustrato ) para producir un tioéster de acetil-enzima , liberando la coenzima A reducida . El posterior ataque nucleofílico sobre acetoacetil-CoA (su segundo sustrato) conduce a la formación de HMG-CoA . [1]
Esta enzima participa en tres vías metabólicas : síntesis y degradación de cuerpos cetónicos , degradación de valina, leucina e isoleucina , y metabolismo del butanoato .
La HMG-CoA sintasa se encuentra en eucariotas , arqueas y ciertas bacterias . [2]
En los vertebrados , existen dos isoenzimas diferentes de la enzima ( citosólica y mitocondrial ); en los humanos, la forma citosólica tiene solo un 60,6% de identidad de aminoácidos con la forma mitocondrial de la enzima. La HMG-CoA también se encuentra en otros eucariotas como insectos , plantas y hongos . [3]
La forma citosólica es el punto de partida de la vía del mevalonato, que conduce al colesterol y otros compuestos esterólicos e isoprenoides.
La forma mitocondrial es responsable de la biosíntesis de cuerpos cetónicos . El gen de la forma mitocondrial de la enzima tiene tres elementos reguladores de esteroles en la región flanqueante 5'. [4] Estos elementos son responsables de la disminución de la transcripción del mensaje responsable de la síntesis enzimática cuando el colesterol dietético es alto en animales: lo mismo se observa para el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y el receptor de lipoproteína de baja densidad .
En las bacterias , los precursores de isoprenoides generalmente se sintetizan a través de una vía alternativa que no es el mevalonato, sin embargo, varios patógenos grampositivos utilizan una vía del mevalonato que involucra a la HMG-CoA sintasa que es paralela a la que se encuentra en los eucariotas . [5] [6]
A finales de 2007, se han resuelto cuatro estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1XPK, 1XPL, 1XPM y 2P8U.
