El acetoacetil CoA es el precursor de la HMG-CoA en la vía del mevalonato , que es esencial para la biosíntesis del colesterol . También desempeña un papel similar en la vía de síntesis de cuerpos cetónicos ( cetogénesis ) del hígado . [1] En la vía de digestión de los cuerpos cetónicos (en el tejido), ya no se asocia con la presencia de HMG-CoA como producto o como reactivo.
Se crea a partir de acetil-CoA , un tioéster, que reacciona con el enolato de una segunda molécula de acetil-CoA en una reacción de condensación de Claisen , [2] y la HMG-CoA sintasa actúa sobre él para formar HMG-CoA . [1] Durante el metabolismo de la leucina , esta última reacción se invierte. Algunas personas pueden experimentar deficiencia de acetoacetil-CoA. [3] Esta deficiencia se clasifica como un trastorno del metabolismo de los cuerpos cetónicos y la isoleucina que puede heredarse. [ cita requerida ] Las mutaciones adicionales incluyen aquellas con las enzimas dentro de las vías relacionadas con el acetoacetil CoA, incluida la deficiencia de beta-cetotiolasa y la mutación de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial.
Además, reacciona con la acetoacetil-coenzima A reductasa dependiente de NADPH, también conocida como PhaB, en una vía que produce poliéster polihidroxialcanoato (PHA). La reducción de acetoacetil-coA por Pha crea (R)-3-hidroxibutiril-CoA, que se polimeriza a PHA. [4] La vía está presente en bacterias como Ralstonia eutropha y la cepa PCC6803 de Synechocystis . [5] Además, la acetoacetil-CoA está involucrada en el desarrollo neuronal que implica la lipogénesis y el suministro de grasas y colesterol para las células neuronales.
La tiolasa de acetoacetil-CoA mitocondrial , también conocida como tiolasa II, la enzima responsable de catalizar la síntesis de acetoacetil-CoA dentro de la cetogénesis como se mencionó, también está involucrada en la escisión de acetoacetil-CoA en la cetólisis. Se observa que desempeña un papel en la escisión de acetil-CoA de acetoacetil-CoA y 2-metilacetoacetil-CoA. La enzima está involucrada en un trastorno autosómico recesivo que afecta el catabolismo de los cuerpos cetónicos y la deficiencia de isoleucina: beta-cetotiolasa , lo que lleva a su deficiencia dentro de las mitocondrias. La mutación tiene lugar dentro del gen de la tiolasa de acetoacetil-CoA (ACAT) mapeado en el cromosoma 11q22.3-23.1. [6]
Las mutaciones en la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial (HMG-CoA sintasa) son otro trastorno autosómico recesivo hereditario que afecta el catabolismo de los cuerpos cetónicos y puede conducir a la acumulación de acetoacetil-CoA. [7]
El acetoacetil-CoA también se comporta como un producto de la acetoacetil-CoA sintetasa (AACS) dentro del citosol, utilizando acetoacetato como sustrato, la reacción proporciona grupos acetilo para la lipogénesis . [8] Comprender que el acetoacetil-CoA es importante en el desarrollo del colesterol y la lipogénesis y que la acetoacetil-CoA sintetasa juega un papel en su desarrollo, también juega un papel importante dentro del cerebro. Se han observado altas concentraciones de colesterol y grasas dentro del tejido neuronal , así como altos niveles de expresión de ARNm de AACS dentro de las células del hipocampo y la región cortical . Además, juegan un papel importante en el desarrollo neuronal durante las primeras etapas del desarrollo embrionario y fetal. [9]