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HK1

La hexoquinasa-1 (HK1) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen HK1 en el cromosoma 10. Las hexoquinasas fosforilan la glucosa para producir glucosa-6-fosfato (G6P), el primer paso en la mayoría de las vías metabólicas de la glucosa. Este gen codifica una forma ubicua de hexoquinasa que se localiza en la membrana externa de las mitocondrias . Las mutaciones en este gen se han asociado con anemia hemolítica debido a la deficiencia de hexoquinasa. El empalme alternativo de este gen da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas , algunas de las cuales son específicas de tejido. Cada isoforma tiene un extremo N distinto ; el resto de la proteína es idéntica entre todas las isoformas. Se ha descrito una sexta variante de transcripción, pero debido a la presencia de varios codones de terminación , no se cree que codifique una proteína. [proporcionado por RefSeq, abril de 2009] [5]

Estructura

HK1 es una de las cuatro isoformas de hexoquinasa altamente homólogas en células de mamíferos. [6] [7]

Gene

El gen HK1 abarca aproximadamente 131 kb y consta de 25 exones . El empalme alternativo de sus exones 5' produce diferentes transcripciones en diferentes tipos de células: los exones 1-5 y el exón 8 (exones T1-6) son exones específicos de los testículos; el exón 6, ubicado aproximadamente 15 kb aguas abajo de los exones específicos de los testículos, es el exón específico de los eritroides (exón R); y el exón 7, ubicado aproximadamente 2,85 kb aguas abajo del exón R, es el primer exón 5' para la isoforma HK1 expresada de forma ubicua. Además, el exón 7 codifica el dominio de unión a porina (PBD) conservado en los genes HK1 de mamíferos . Mientras tanto, los 17 exones restantes se comparten entre todas las isoformas HK1.

Además del exón R, un tramo del promotor proximal que contiene un elemento GATA, un sitio SP1, CCAAT y un motivo de unión a Ets es necesario para la expresión de HK-R en células eritroides. [6]

Proteína

Este gen codifica un homodímero de 100 kDa con un dominio N-terminal regulador (1-475), un dominio C-terminal catalítico (residuos 476-917) y una hélice alfa que conecta sus dos subunidades. [6] [8] [9] [10] Ambos dominios terminales están compuestos por un subdominio grande y un subdominio pequeño. La región flexible del subdominio grande C-terminal ( residuos 766-810) puede adoptar varias posiciones y se propone que interactúa con la base de ATP. Además, la glucosa y la G6P se unen en estrecha proximidad en los dominios N- y C-terminales y estabilizan un estado conformacional común del dominio C-terminal. [8] [9] Según un modelo, la G6P actúa como un inhibidor alostérico que se une al dominio N-terminal para estabilizar su conformación cerrada, que luego estabiliza una conformación del subdominio flexible C-terminal que bloquea el ATP. Un segundo modelo postula que la G6P actúa como un inhibidor activo que estabiliza la conformación cerrada y compite con el ATP por el sitio de unión del extremo C. [8] Los resultados de varios estudios sugieren que el extremo C es capaz de realizar acciones tanto catalíticas como reguladoras. [11] Mientras tanto, el extremo N hidrofóbico carece de actividad enzimática por sí mismo, pero contiene el sitio regulador de la G6P y el PBD, que es responsable de la estabilidad de la proteína y de su unión a la membrana mitocondrial externa (OMM). [6] [12] [10] [13]

Función

Como una de las dos isoformas mitocondriales de la hexoquinasa y miembro de la familia de las quinasas de azúcar, HK1 cataliza el paso limitante de la velocidad y el primer paso obligatorio del metabolismo de la glucosa, que es la fosforilación dependiente de ATP de la glucosa a G6P. [8] [7] [10] [14] Los niveles fisiológicos de G6P pueden regular este proceso inhibiendo HK1 como retroalimentación negativa , aunque el fosfato inorgánico (P i ) puede aliviar la inhibición de G6P. [8] [12] [10] Sin embargo, a diferencia de HK2 y HK3 , HK1 en sí no está regulada directamente por P i , lo que se adapta mejor a su función catabólica ubicua. [7] Al fosforilar la glucosa, HK1 evita eficazmente que la glucosa salga de la célula y, por lo tanto, compromete la glucosa al metabolismo energético. [8] [13] [12] [10] Además, su localización y unión al OMM promueve el acoplamiento de la glucólisis a la fosforilación oxidativa mitocondrial , lo que mejora en gran medida la producción de ATP mediante el reciclaje directo del ATP/ADP mitocondrial para satisfacer las demandas energéticas de la célula. [14] [10] [15] Específicamente, HK1 unido a OMM se une a VDAC1 para desencadenar la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y liberar ATP mitocondrial para impulsar aún más el proceso glucolítico. [10] [7]

Otra función crítica para la HK1 unida a OMM es la supervivencia celular y la protección contra el daño oxidativo . [14] [7] La ​​activación de la quinasa Akt está mediada por el acoplamiento HK1-VDAC1 como parte de la vía de señalización intracelular de supervivencia celular mediada por el factor de crecimiento fosfatidil inositol 3-quinasa (PI3)/Akt, previniendo así la liberación de citocromo c y la apoptosis posterior. [14] [6] [10] [7] De hecho, hay evidencia de que la unión de VDAC por la HK1 antiapoptótica y por la creatina quinasa proapoptótica son mutuamente excluyentes, lo que indica que la ausencia de HK1 permite que la creatina quinasa se una y abra VDAC. [7] Además, HK1 ha demostrado actividad antiapoptótica al antagonizar las proteínas Bcl-2 ubicadas en la OMM, que luego inhibe la apoptosis inducida por TNF . [6] [13]

En la corteza prefrontal , HK1 supuestamente forma un complejo proteico con EAAT2 , Na+/K+ ATPasa y aconitasa , que funciona para eliminar el glutamato del espacio perisináptico y mantener niveles basales bajos en la hendidura sináptica . [15]

En particular, HK1 es la isoforma expresada de forma más ubicua de las cuatro hexoquinasas, y se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos, aunque se encuentra principalmente en el cerebro , los riñones y los glóbulos rojos (RBC). [6] [8] [13] [7] [15] [10] [16] Su alta abundancia en la retina , específicamente en el segmento interno del fotorreceptor, la capa plexiforme externa, la capa nuclear interna, la capa plexiforme interna y la capa de células ganglionares, da fe de su propósito metabólico crucial. [17] También se expresa en células derivadas de células madre hematopoyéticas , como glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas , así como de células progenitoras eritroides. [6] Cabe destacar que HK1 es la única isoforma de hexoquinasa que se encuentra en las células y tejidos que dependen en mayor medida del metabolismo de la glucosa para su funcionamiento, incluidos el cerebro, los eritrocitos, las plaquetas, los leucocitos y los fibroblastos . [18] En ratas, también es la hexoquinasa predominante en los tejidos fetales, probablemente debido a su utilización constitutiva de la glucosa. [12] [16]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con el tipo 4H de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , también conocida como neuropatía sensitiva y motora hereditaria de tipo Russe (HMSNR). [19] También se ha identificado que los cambios en la hexoquinasa 1 causan formas leves y graves de hiperinsulinismo congénito. [20] [21] [22] Debido al papel crucial de HK1 en la glucólisis, la deficiencia de hexoquinasa se ha identificado como una causa de eritroenzimopatías asociadas con la anemia hemolítica no esferocítica hereditaria (HNSHA). Asimismo, la deficiencia de HK1 ha resultado en lesión de la sustancia blanca cerebral , malformaciones y retraso psicomotor, así como diabetes mellitus latente y panmielopatía . [6] Mientras tanto, HK1 se expresa altamente en cánceres y sus efectos antiapoptóticos se han observado en células de hepatoma altamente glucolítico . [13] [6]

Trastornos neurodegenerativos

La HK1 puede estar causalmente vinculada al estado de ánimo y trastornos psicóticos , incluyendo la depresión unipolar (UPD), el trastorno bipolar (BPD) y la esquizofrenia a través de sus funciones en el metabolismo energético y la supervivencia celular. Por ejemplo, la acumulación de lactato en los cerebros de los pacientes con BPD y SCHZ potencialmente resulta del desacoplamiento de la HK1 de la OMM y, por extensión, la glucólisis de la fosforilación oxidativa mitocondrial. En el caso de SCHZ, la disminución de la unión de HK1 a la OMM en la corteza parietal resultó en una disminución de la capacidad de recaptación de glutamato y, por lo tanto, el derrame de glutamato de las sinapsis . El glutamato liberado activa los receptores de glutamato extrasinápticos, lo que conduce a una estructura y función alteradas de los circuitos de glutamato, plasticidad sináptica , disfunción cortical frontal y, en última instancia, los déficits cognitivos característicos de SCHZ. [15] De manera similar, el desprendimiento mitocondrial de Hk1 se ha asociado con hipotiroidismo , que implica un desarrollo cerebral anormal y un mayor riesgo de depresión , mientras que su unión conduce al crecimiento neuronal . [14] En la enfermedad de Parkinson , el desprendimiento de HK1 de VDAC a través de la ubiquitinación y degradación mediada por Parkin interrumpe el MPTP en las mitocondrias despolarizadas , bloqueando en consecuencia la localización mitocondrial de Parkin y deteniendo la glucólisis. [7] Se requiere más investigación para determinar el desprendimiento relativo de HK1 necesario en varios tipos de células para diferentes trastornos psiquiátricos. Esta investigación también puede contribuir al desarrollo de terapias para atacar las causas del desprendimiento, desde mutaciones genéticas hasta la interferencia de factores como el péptido beta-amiloide y la insulina . [14]

Retinitis pigmentosa

Una mutación sin sentido heterocigótica en el gen HK1 (un cambio en la posición 847 de glutamato a lisina) se ha relacionado con la retinitis pigmentosa . [23] [17] Dado que esta mutación de sustitución se encuentra lejos de los sitios funcionales conocidos y no afecta la actividad glucolítica de la enzima, es probable que la mutación actúe a través de otro mecanismo biológico exclusivo de la retina. [23] En particular, los estudios en la retina de ratones revelan interacciones entre Hk1, la metalochaperona mitocondrial Cox11 y la proteína chaperona Ranbp2, que sirven para mantener el metabolismo y la función normales en la retina. Por lo tanto, la mutación puede alterar estas interacciones y conducir a la degradación de la retina. [17] Alternativamente, esta mutación puede actuar a través de la función antiapoptótica de la enzima, ya que alterar la regulación de la asociación hexoquinasa-mitocondria por los receptores de insulina podría desencadenar la apoptosis de los fotorreceptores y la degeneración de la retina. [23] [17] En este caso, los tratamientos que preservan la asociación hexoquinasa-mitocondrias pueden servir como un enfoque terapéutico potencial. [17]

Interacciones

Se sabe que HK1 interactúa con:

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037012 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: HK1 hexoquinasa 1".
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Lectura adicional