La heterocromatina es una forma de ADN muy compacta o ADN condensado , que se presenta en múltiples variedades. Estas variedades se encuentran en un continuo entre los dos extremos de la heterocromatina constitutiva y la heterocromatina facultativa . Ambas desempeñan un papel en la expresión de los genes . Debido a que está muy compacta, se pensaba que era inaccesible para las polimerasas y, por lo tanto, no se transcribía; sin embargo, según Volpe et al. (2002), [1] y muchos otros artículos desde entonces, [2] gran parte de este ADN se transcribe de hecho, pero se renueva continuamente a través del silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS). Estudios recientes con microscopía electrónica y tinción con OsO 4 revelan que el empaquetamiento denso no se debe a la cromatina. [3]
La heterocromatina constitutiva puede afectar a los genes cercanos (p. ej., variegación por efecto de posición ). Suele ser repetitiva y forma funciones estructurales como centrómeros o telómeros , además de actuar como atractor de otras señales de expresión o represión génica.
La heterocromatina facultativa es el resultado de genes que se silencian a través de un mecanismo como la desacetilación de histonas o el ARN que interactúa con Piwi (piRNA) a través de RNAi . No es repetitiva y comparte la estructura compacta de la heterocromatina constitutiva. Sin embargo, bajo señales ambientales o de desarrollo específicas, puede perder su estructura condensada y volverse transcripcionalmente activa. [4]
La heterocromatina se ha asociado con la di- y tri -metilación de H3K9 en ciertas partes del genoma humano. [5] Las metiltransferasas relacionadas con H3K9me3 parecen tener un papel fundamental en la modificación de la heterocromatina durante el compromiso de linaje al inicio de la organogénesis y en el mantenimiento de la fidelidad del linaje. [6]
La cromatina se encuentra en dos variedades: eucromatina y heterocromatina. [7] Originalmente, las dos formas se distinguían citológicamente por la intensidad con la que se tiñen: la eucromatina es menos intensa, mientras que la heterocromatina se tiñe intensamente, lo que indica un empaquetamiento más apretado. La heterocromatina recibió su nombre por esta razón del botánico Emil Heitz, quien descubrió que la heterocromatina permanecía teñida de forma oscura durante todo el ciclo celular, a diferencia de la eucromatina, cuya tinción desaparecía durante la interfase. [8] La heterocromatina suele localizarse en la periferia del núcleo . A pesar de esta dicotomía temprana, evidencia reciente tanto en animales [9] como en plantas [10] ha sugerido que hay más de dos estados distintos de heterocromatina y, de hecho, puede existir en cuatro o cinco "estados", cada uno marcado por diferentes combinaciones de marcas epigenéticas .
La heterocromatina se compone principalmente de secuencias satélite genéticamente inactivas , [11] y muchos genes están reprimidos en diversos grados, aunque algunos no pueden expresarse en absoluto en la eucromatina. [12] Tanto los centrómeros como los telómeros son heterocromáticos, al igual que el cuerpo de Barr del segundo cromosoma X inactivado en una mujer.
La heterocromatina se ha asociado con varias funciones, desde la regulación genética hasta la protección de la integridad de los cromosomas; [13] algunas de estas funciones se pueden atribuir al denso empaquetamiento del ADN, que lo hace menos accesible a los factores proteínicos que normalmente se unen al ADN o a sus factores asociados. Por ejemplo, los extremos desnudos de ADN bicatenario normalmente serían interpretados por la célula como ADN dañado o viral, lo que desencadenaría la detención del ciclo celular , la reparación del ADN o la destrucción del fragmento, como por ejemplo por las endonucleasas en las bacterias.
Algunas regiones de la cromatina están muy densamente llenas de fibras que muestran una condición comparable a la del cromosoma en la mitosis . La heterocromatina generalmente se hereda clonalmente; cuando una célula se divide, las dos células hijas típicamente contienen heterocromatina dentro de las mismas regiones de ADN, lo que resulta en herencia epigenética . Las variaciones hacen que la heterocromatina invada genes adyacentes o se aleje de los genes en los extremos de los dominios. El material transcribible puede ser reprimido al ser posicionado (en cis ) en estos dominios límite. Esto da lugar a niveles de expresión que varían de célula a célula, [14] lo que puede demostrarse por variegación por efecto de posición . [15] Las secuencias aisladoras pueden actuar como una barrera en casos raros donde la heterocromatina constitutiva y los genes altamente activos están yuxtapuestos (por ejemplo, el aislador 5'HS4 aguas arriba del locus de β-globina de pollo, [16] y loci en dos Saccharomyces spp. [17] [18] ).
Todas las células de una especie dada contienen las mismas regiones de ADN en la heterocromatina constitutiva y, por lo tanto, en todas las células, cualquier gen contenido en la heterocromatina constitutiva se expresará de manera deficiente . Por ejemplo, todos los cromosomas humanos 1 , 9 , 16 y el cromosoma Y contienen grandes regiones de heterocromatina constitutiva. En la mayoría de los organismos, la heterocromatina constitutiva se encuentra alrededor del centrómero cromosómico y cerca de los telómeros.
Las regiones de ADN empaquetadas en heterocromatina facultativa no serán consistentes entre los tipos de células dentro de una especie y, por lo tanto, una secuencia en una célula que está empaquetada en heterocromatina facultativa (y los genes dentro están mal expresados) puede estar empaquetada en eucromatina en otra célula (y los genes dentro ya no están silenciados). Sin embargo, la formación de heterocromatina facultativa está regulada y a menudo se asocia con la morfogénesis o la diferenciación . Un ejemplo de heterocromatina facultativa es la inactivación del cromosoma X en mamíferos hembra: un cromosoma X se empaqueta como heterocromatina facultativa y se silencia, mientras que el otro cromosoma X se empaqueta como eucromatina y se expresa.
Entre los componentes moleculares que parecen regular la propagación de la heterocromatina se encuentran las proteínas del grupo Polycomb y genes no codificantes como Xist . El mecanismo de dicha propagación sigue siendo motivo de controversia. [19] Los complejos represores polycomb PRC1 y PRC2 regulan la compactación de la cromatina y la expresión génica y tienen un papel fundamental en los procesos de desarrollo. Las aberraciones epigenéticas mediadas por PRC están vinculadas a la inestabilidad del genoma y la malignidad y desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN , la reparación del ADN y en la fidelidad de la replicación . [20]
Saccharomyces cerevisiae , o levadura en ciernes, es un eucariota modelo y su heterocromatina ha sido definida a fondo. Aunque la mayor parte de su genoma puede caracterizarse como eucromatina, S. cerevisiae tiene regiones de ADN que se transcriben muy mal. Estos loci son los llamados loci de tipo de apareamiento silencioso (HML y HMR), el ADNr (que codifica el ARN ribosómico) y las regiones subteloméricas. La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) utiliza otro mecanismo para la formación de heterocromatina en sus centrómeros. El silenciamiento génico en esta ubicación depende de los componentes de la vía del ARNi . Se cree que el ARN bicatenario da como resultado el silenciamiento de la región a través de una serie de pasos.
En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , dos complejos de RNAi, el complejo RITS y el complejo de la ARN polimerasa dirigida por ARN (RDRC), son parte de una maquinaria de RNAi involucrada en la iniciación, propagación y mantenimiento del ensamblaje de la heterocromatina. Estos dos complejos se localizan de manera dependiente del ARNi en los cromosomas, en el sitio de ensamblaje de la heterocromatina. La ARN polimerasa II sintetiza una transcripción que sirve como plataforma para reclutar RITS, RDRC y posiblemente otros complejos requeridos para el ensamblaje de la heterocromatina. [21] [22] Tanto el RNAi como un proceso de degradación del ARN dependiente de exosomas contribuyen al silenciamiento del gen heterocromático. Estos mecanismos de Schizosaccharomyces pombe pueden ocurrir en otros eucariotas. [23] Una gran estructura de ARN llamada RevCen también se ha implicado en la producción de ARNi para mediar la formación de heterocromatina en algunas levaduras de fisión. [24]
Un relato actualizado de la comprensión actual del ADN repetitivo, que por lo general no contiene información genética. Si la evolución tiene sentido solo en el contexto del control regulador de los genes, proponemos que la heterocromatina, que es la forma principal de cromatina en eucariotas superiores, está posicionada para ser un objetivo profundamente efectivo para el cambio evolutivo. Las futuras investigaciones sobre el ensamblaje, el mantenimiento y las muchas otras funciones de la heterocromatina arrojarán luz sobre los procesos de regulación genética y cromosómica.