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Hemopexina

La hemopexina (o haemopexina ; Hpx ; Hx ), también conocida como beta-1B-glicoproteína , es una glicoproteína que en los humanos está codificada por el gen HPX [5] [6] [7] y pertenece a la familia de proteínas hemopexinas. [8] La hemopexina es la proteína plasmática con mayor afinidad de unión al hemo. [9]

La hemoglobina que circula sola en el plasma sanguíneo (llamada hemoglobina libre , a diferencia de la hemoglobina situada en el glóbulo rojo y que circula con él) pronto se oxidará en metahemoglobina , que luego se disocia aún más en hemo libre junto con la cadena de globina. El hemo libre se oxidará entonces en metahemo libre y, tarde o temprano, la hemopexina llegará a unirse al metahemo libre, formando un complejo de metahemo y hemopexina, que continuará su viaje en la circulación hasta llegar a un receptor, como LRP1 , en los hepatocitos o macrófagos dentro del bazo, el hígado y la médula ósea. [10]

La llegada de la hemopexina y su posterior unión al hemo libre no solo previene los efectos prooxidantes y proinflamatorios del hemo, sino que también promueve la desintoxicación del hemo libre. [10]

La hemopexina es diferente de la haptoglobina , esta última siempre se une a la hemoglobina libre . [11] [10] (Ver Haptoglobina § Diferenciación con hemopexina )

Clonación, expresión y descubrimiento

Takahashi et al. (1985) determinaron que la hemopexina plasmática humana consiste en una sola cadena polipeptídica de 439 residuos de aminoácidos con seis puentes disulfuro intracatenarios y tiene una masa molecular de aproximadamente 63 kD. El residuo de treonina amino-terminal está modificado por un oligosacárido de galactosamina O-ligado de tipo mucina , y la proteína tiene cinco modificaciones de glicano N-ligadas. Los 18 residuos de triptófano están dispuestos en cuatro grupos, y 12 de los triptófanos están conservados en posiciones homólogas . El análisis asistido por computadora de la homología interna en la secuencia de aminoácidos sugirió la duplicación de un gen ancestral, lo que indica que la hemopexina consiste en dos mitades similares. [12]

Altruda et al. (1988) demostraron que el gen HPX abarca aproximadamente 12 kb y está interrumpido por 9 exones. La demostración muestra una correspondencia directa entre los exones y las 10 unidades repetidas en la proteína. Los intrones no se colocaron al azar; se ubicaron en el centro de la región de homología de secuencia de aminoácidos en ubicaciones sorprendentemente similares en 6 de las 10 unidades y en una posición simétrica en cada mitad de la secuencia codificante. A partir de estas observaciones, Altruda et al. (1988) concluyeron que el gen evolucionó a través de duplicaciones mediadas por intrones de una secuencia primordial a un grupo de 5 exones. [13]

Mapeo del gen de la hemopexina

Cai y Law (1986) prepararon un clon de ADNc para la hemopexina, mediante análisis Southern blot de híbridos humanos/hámster que contenían diferentes combinaciones de cromosomas humanos, asignaron el gen HPX al cromosoma humano 11. Law et al. (1988) asignaron el gen HPX a 11p15.5-p15.4, la misma ubicación que la del complejo del gen beta-globina mediante hibridación in situ . [14]

Patrón transcripcional diferencial del gen de la hemopexina

En 1986 se llevó a cabo la expresión del gen HPX humano en diferentes tejidos y líneas celulares humanas mediante el uso de una sonda de ADNc específica. A partir de los resultados obtenidos se concluyó que este gen se expresaba en el hígado y que su nivel de detección era inferior al de otros tejidos o líneas celulares examinadas. Mediante el mapeo S1, el sitio de inicio de la transcripción en las células hepáticas se localizó 28 pares de bases aguas arriba del codón de inicio AUG del gen de la hemopexina. [15]

Función

La hemopexina se une al hemo con la mayor afinidad de cualquier proteína conocida . [9] Su función principal es recolectar el hemo liberado o perdido por el recambio de proteínas hemo como la hemoglobina y, por lo tanto, protege al cuerpo del daño oxidativo que el hemo libre puede causar. Además, la hemopexina libera su ligando unido para su internalización al interactuar con CD91 . [16] La hemopexina preserva el hierro del cuerpo . [17] La ​​captación de hemo extracelular dependiente de hemopexina puede conducir a la desactivación de la represión de Bach1 , lo que conduce a la activación transcripcional del gen antioxidante hemo oxigenasa-1. La hemoglobina, la haptoglobina (Hp) y la Hx se asocian con la lipoproteína de alta densidad (HDL) e influyen en las propiedades inflamatorias de la HDL. [18] La hemopexina puede regular a la baja el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1-R) in vitro . [19]

Importancia clínica

La fuente predominante de hemopexina circulante es el hígado con una concentración plasmática de 1-2 mg/ml. [20] El nivel de hemopexina sérica refleja la cantidad de hemo presente en la sangre. Por lo tanto, un nivel bajo de hemopexina indica que ha habido una degradación significativa de los compuestos que contienen hemo. Un nivel bajo de hemopexina es una de las características diagnósticas de una anemia hemolítica intravascular . [21] La hemopexina se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular , el choque séptico , la lesión isquémica cerebral y la encefalomielitis autoinmune experimental . [22] El nivel circulante de hemopexina se asocia con el pronóstico en pacientes con choque séptico. [22]

El HPX se produce en el cerebro. [23] La eliminación del gen HPX puede agravar una lesión cerebral seguida de una hemorragia intracerebral inducida por hemoglobina libre de estroma . [24] Un alto nivel de hemopexina en el líquido cefalorraquídeo se asocia con un mal pronóstico después de una hemorragia subaracnoidea . [23]

La hemopexina circulante puede modular en pacientes y en ratones la cardiotoxicidad inducida por antraciclina (por ejemplo, insuficiencia cardíaca ). [25]

Relación con la haptoglobina

En el pasado ha habido informes que muestran que en pacientes con enfermedad de células falciformes , esferocitosis , anemia hemolítica autoinmune , protoporfiria eritropoyética y deficiencia de piruvato quinasa , se produce una disminución en la concentración de hemopexina en situaciones en las que las concentraciones de haptoglobina (Hp) son bajas o están agotadas como resultado de una hemólisis grave o prolongada. [20] Tanto la haptoglobina como la hemopexina son proteínas de fase aguda, cuya síntesis se induce durante la infección y después de los estados inflamatorios para minimizar la lesión tisular y facilitar la reparación tisular. [9] La Hp y la hemopexina previenen la toxicidad del hemo uniéndose al hemo antes de la llegada de los monocitos o macrófagos y las consiguientes depuraciones, [9] lo que puede explicar sus efectos sobre el resultado de varias enfermedades y subyace a la justificación de la haptoglobina y la hemopexina exógenas como proteínas terapéuticas en condiciones hemolíticas o hemorrágicas. [26] La hemopexina es el principal vehículo para el transporte del hemo en el plasma. [9]

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030895 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: hemopexina HPX".
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Lectura adicional

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