Una reacción de glicosilación química implica el acoplamiento de un donante de glicosilo a un aceptor de glicosilo formando un glicósido . [1] [2] [3] Si tanto el donante como el aceptor son azúcares, entonces el producto es un oligosacárido . La reacción requiere activación con un reactivo activador adecuado. Las reacciones a menudo dan como resultado una mezcla de productos debido a la creación de un nuevo centro estereogénico en la posición anómera del donante de glicosilo. La formación de un enlace glicosídico permite la síntesis de polisacáridos complejos que pueden desempeñar papeles importantes en los procesos biológicos y la patogénesis y, por lo tanto, tener análogos sintéticos de estas moléculas permite estudios adicionales con respecto a su importancia biológica.
Terminología
La reacción de glicosilación implica el acoplamiento de un donante de glicosilación y un aceptor de glicosilación mediante iniciación utilizando un activador en condiciones de reacción adecuadas.
Un donador de glicosilo es un azúcar con un grupo saliente adecuado en la posición anómera. Este grupo, en las condiciones de reacción, se activa y, mediante la formación de un oxocarbenio, se elimina dejando un carbono anomérico electrófilo .
Un aceptor de glicosilo es un azúcar con un grupo hidroxilo nucleofílico desprotegido que puede atacar el carbono del ion oxocarbenio formado durante la reacción y permitir la formación del enlace glicosídico.
Un activador es comúnmente un ácido de Lewis que permite que el grupo saliente en la posición anómera salga y da como resultado la formación del ion oxocarbenio.
Estereoquímica
La formación de un enlace glucosídico da lugar a la formación de un nuevo centro estereogénico y, por lo tanto, cabe esperar que se produzca una mezcla de productos. El enlace formado puede ser axial o ecuatorial (α o β con respecto a la glucosa). Para comprender mejor esto, debe considerarse el mecanismo de una reacción de glucosilación.
Participación de grupos vecinos
El resultado estereoquímico de una reacción de glicosilación puede verse afectado en ciertos casos por el tipo de grupo protector empleado en la posición 2 del donante de glicosil. Un grupo participante, normalmente uno con un grupo carboxilo presente, dará como resultado predominantemente la formación de un β-glucósido. Mientras que un grupo no participante, un grupo normalmente sin un grupo carboxilo, a menudo dará como resultado un α-glucósido.
A continuación se puede ver que tener un grupo protector de acetilo en la posición 2 permite la formación de un intermedio de ion acetoxonio que bloquea el ataque a la cara inferior del anillo, permitiendo así la formación del β-glucósido predominantemente.
Alternativamente, la ausencia de un grupo participante en la posición 2 permite el ataque desde la cara inferior o superior. Dado que el producto α-glucósido se verá favorecido por el efecto anomérico , el α-glucósido suele predominar.
Protección de grupos
Diferentes grupos protectores , ya sea en el donante de glicosilo o en el aceptor de glicosilo [4] [5], pueden afectar la reactividad y el rendimiento de la reacción de glicosilación. Normalmente, se ha descubierto que los grupos que atraen electrones , como los grupos acetilo o benzoilo, disminuyen la reactividad del donante/aceptor y, por lo tanto, se los denomina grupos "desarmadores". Se ha descubierto que los grupos donadores de electrones , como el grupo bencilo, aumentan la reactividad del donante/aceptor y, por lo tanto, se los denomina grupos "armadores".
Métodos actuales en la síntesis de glicósidos
Yoduros de glicosilo
Los yoduros de glicosilo fueron introducidos por primera vez para su uso en reacciones de glicosilación en 1901 por Koenigs y Knorr [6] [7] aunque a menudo se consideraban demasiado reactivos para su uso sintético. Recientemente, varios grupos de investigación han demostrado que estos donantes tienen propiedades reactivas únicas y pueden diferir de otros cloruros o bromuros de glicosilo con respecto al tiempo de reacción, la eficiencia y la estereoquímica . [8] [9] [10] [11] Los yoduros de glicosilo se pueden producir en una variedad de condiciones, un método de nota es la reacción de un 1- O -acetilpiranósido con TMSI. [12]
Los donantes de yoduro pueden activarse típicamente en condiciones básicas para dar β-glucósidos con buena selectividad. El uso de sales de yoduro de tetraalquilamonio, como el yoduro de tetrabutilamonio (TBAI), permite la anomerización in situ del haluro de α-glicosilo al haluro de β-glicosilo y proporciona el α-glucósido con buena selectividad. [13] [14] [15] [16]
Tioglucósidos
Los tioglucósidos fueron descritos por primera vez en 1909 por Fischer [17] y desde entonces han sido explorados constantemente, lo que ha permitido el desarrollo de numerosos protocolos para su preparación. La ventaja de utilizar tioglucósidos es su estabilidad en una amplia gama de condiciones de reacción, lo que permite manipulaciones de grupos protectores. Además, los tioglucósidos actúan como grupos protectores temporales en la posición anomérica, lo que permite que los tioglucósidos sean útiles tanto como donantes de glicosilo como aceptores de glicosilo. [13]
Los tioglucósidos se preparan habitualmente haciendo reaccionar azúcares peracetilados con BF 3•OEt 2y el tiol apropiado. [18] [19] [20]
Los tioglucósidos utilizados en reacciones de glicosilación como donantes pueden activarse en una amplia gama de condiciones, especialmente utilizando NIS/AgOTf. [21]
Tricloroacetimidatos
Los tricloroacetimidatos fueron introducidos y explorados por primera vez por Schmidt en 1980 [22] [23] y desde entonces se han vuelto muy populares para la síntesis de glicósidos. El uso de tricloroacetimidatos proporciona muchas ventajas, incluida la facilidad de formación, la reactividad y el resultado estereoquímico. [13] Los tricloroacetimidatos de O -glicosilo se preparan mediante la adición de tricloroacetonitrilo ( Cl 3CCN ) en condiciones básicas a un grupo hidroxilo anomérico libre.
Los grupos activadores típicos para las reacciones de glicosilación que utilizan tricloroacetimidatos son BF 3•OEt 2o TMSOTf . [24]
La purificación cromatográfica en columna de la mezcla de reacción puede ser a veces complicada debido al subproducto tricloroacetamida. Sin embargo, esto se puede solucionar lavando la capa orgánica con una solución de NaOH 1 M en un embudo de decantación antes de la cromatografía. Se encontró que los grupos protectores de acetilo eran estables durante este procedimiento. [25]
Productos sintéticos destacados
A continuación se muestran algunos ejemplos de algunos objetivos notables obtenidos a través de una serie de reacciones de glicosilación.
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