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ROS mitocondriales

Producción de ROS mitocondriales, ROS mitocondriales

Las ROS mitocondriales ( mtROS o mROS ) son especies reactivas de oxígeno (ROS) que son producidas por las mitocondrias . [1] [2] [3] La generación de ROS mitocondriales tiene lugar principalmente en la cadena de transporte de electrones ubicada en la membrana mitocondrial interna durante el proceso de fosforilación oxidativa . La fuga de electrones en el complejo I y el complejo III de las cadenas de transporte de electrones conduce a la reducción parcial del oxígeno para formar superóxido . Posteriormente, el superóxido se dismuta rápidamente a peróxido de hidrógeno por dos dismutasas, incluida la superóxido dismutasa 2 (SOD2) en la matriz mitocondrial y la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en el espacio intermembrana mitocondrial. Colectivamente, tanto el superóxido como el peróxido de hidrógeno generados en este proceso se consideran ROS mitocondriales. [1]

Las ROS mitocondriales, que en el pasado se consideraban meros subproductos del metabolismo celular, se consideran cada vez más como moléculas de señalización importantes, [4] cuyos niveles de generación en 11 sitios identificados actualmente varían según el suministro y la demanda de energía celular. [5] [6] En niveles bajos, las ROS mitocondriales se consideran importantes para la adaptación metabólica, como se observa en la hipoxia. [1] Las ROS mitocondriales, estimuladas por señales de peligro como la lisofosfatidilcolina y los ligandos bacterianos lipopolisacárido (LPS) y lipopéptidos del receptor tipo Toll 4 y del receptor tipo Toll 2 , están implicadas en la regulación de la respuesta inflamatoria. [7] [8] Por último, los niveles elevados de ROS mitocondriales activan vías de apoptosis / autofagia capaces de inducir la muerte celular. [9]

COVID-19

Los monocitos/macrófagos son los tipos de células inmunes más enriquecidos en los pulmones de los pacientes con COVID-19 y parecen tener un papel central en la patogenicidad de la enfermedad. Estas células adaptan su metabolismo tras la infección y se vuelven altamente glucolíticas, lo que facilita la replicación del SARS-CoV-2. La infección desencadena la producción de ROS mitocondriales, que induce la estabilización del factor inducible por hipoxia-1α ( HIF1A ) y, en consecuencia, promueve la glucólisis. Los cambios inducidos por HIF1A en el metabolismo de los monocitos por la infección por SARS-CoV-2 inhiben directamente la respuesta de las células T y reducen la supervivencia de las células epiteliales. Dirigirse a las ROS mitocondriales puede tener un gran potencial terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar a los pacientes con coronavirus. [10]

Envejecimiento

Las ROS mitocondriales pueden promover la senescencia celular y los fenotipos de envejecimiento en la piel de los ratones. [11] Por lo general, la SOD2 mitocondrial protege contra las ROS mitocondriales. Las células epidérmicas en ratones mutantes con una deficiencia genética de SOD2 experimentan senescencia celular, daño del ADN nuclear y detención irreversible de la proliferación en una parte de sus queratinocitos . [11] [12]

Los ratones mutantes con una deficiencia condicional de SOD2 mitocondrial en el tejido conectivo tienen un fenotipo de envejecimiento acelerado . [13] Este fenotipo de envejecimiento incluye pérdida de peso, atrofia de la piel , cifosis (curvatura de la columna), osteoporosis , degeneración muscular y reducción de la esperanza de vida.

Daño del ADN

Las ROS mitocondriales atacan el ADN con facilidad, lo que genera una variedad de daños en el ADN, como bases oxidadas y roturas de cadenas. El principal mecanismo que utilizan las células para reparar bases oxidadas, como 8-hidroxiguanina , formamidopirimidina y 5-hidroxiuracilo, es la reparación por escisión de bases (BER, por sus siglas en inglés). [14] La BER se produce tanto en el núcleo celular como en las mitocondrias.

Referencias

  1. ^ abc Li X, Fang P, Mai J, et al. (febrero de 2013). "Especies reactivas de oxígeno mitocondriales como nueva terapia para enfermedades inflamatorias y cánceres". J Hematol Oncol . 6 (19): 19. doi : 10.1186/1756-8722-6-19 . PMC  3599349 . PMID  23442817.
  2. ^ Reichart, Gesine (30 de octubre de 2018). "La mutación del complejo mitocondrial IV aumenta la producción de ROS y reduce la esperanza de vida en ratones envejecidos". Acta Physiologica . 225 (4): e13214. doi :10.1111/apha.13214. PMID  30376218. S2CID  53115753.
  3. ^ Li X, Fang P, et al. (marzo de 2017). "Las ROS mitocondriales, desacopladas de la síntesis de ATP, determinan la activación endotelial tanto para el reclutamiento fisiológico de células patrulleras como para el reclutamiento patológico de células inflamatorias". Can J Physiol Pharmacol . 95 (3): 247–252. doi :10.1139/cjpp-2016-0515. PMC 5336492 . PMID  27925481. 
  4. ^ Trewin, Adam J; Bahr, Laura L; Almast, Anmol; Berry, Brandon J; Wei, Alicia Y; Foster, Thomas H; Wojtovich, Andrew P (19 de marzo de 2019). "Las ROS mitocondriales generadas en el microdominio de la matriz del complejo II o del espacio intermembrana tienen efectos distintos en la señalización redox y la sensibilidad al estrés en C. elegans". Antioxidantes y señalización redox . 31 (9): 594–607. doi :10.1089/ars.2018.7681. ISSN  1523-0864. PMC 6657295 . PMID  30887829. 
  5. ^ Trewin, Adam J.; Parker, Lewan; Shaw, Christopher S.; Hiam, Danielle S.; Garnham, Andrew; Levinger, Itamar; McConell, Glenn K.; Stepto, Nigel K. (noviembre de 2018). "El HIIE agudo provoca cambios similares en la liberación de H 2 O 2 mitocondrial del músculo esquelético humano, la respiración y la señalización celular como el ejercicio de resistencia incluso con menos trabajo". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología reguladora, integradora y comparada . 315 (5): R1003–R1016. doi : 10.1152/ajpregu.00096.2018 . hdl : 10536/DRO/DU:30113706 . ISSN  0363-6119. PMID  30183338.
  6. ^ Goncalves, Renata LS; Quinlan, Casey L.; Perevoshchikova, Irina V.; Hey-Mogensen, Martin; Brand, Martin D. (2015-01-02). "Sitios de producción de superóxido y peróxido de hidrógeno por mitocondrias musculares evaluados ex vivo en condiciones que imitan el descanso y el ejercicio". Journal of Biological Chemistry . 290 (1): 209–227. doi : 10.1074/jbc.M114.619072 . ISSN  0021-9258. PMC 4281723 . PMID  25389297. 
  7. ^ Li X, Fang P, Li Y, Kuo YM, Andrews AJ, Nanayakkara G, Johnson C, Fu H, Shan H, Du F, Hoffman NE, Yu D, Eguchi S, Madesh M, Koch WJ, Sun J, Jiang X, Wang H, Yang X (abril de 2016). "Las especies reactivas de oxígeno mitocondrial median la activación de células endoteliales inducida por lisofosfatidilcolina". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 36 (6): 1090–100. doi :10.1161/ATVBAHA.115.306964. PMC 4882253 . PMID  27127201. 
  8. ^ West AP (abril de 2011). "La señalización TLR aumenta la actividad bactericida de los macrófagos a través de ROS mitocondriales". Nature . 472 (7344): 476–480. Bibcode :2011Natur.472..476W. doi :10.1038/nature09973. PMC 3460538 . PMID  21525932. 
  9. ^ Finkel T (febrero de 2012). "Transducción de señales por oxidantes mitocondriales". J Biol Chem . 287 (7): 4434–40. doi : 10.1074/jbc.R111.271999 . PMC 3281633 . PMID  21832045. 
  10. ^ Cavounidis A, Mann EH (junio de 2020). "El SARS-CoV-2 tiene un gusto dulce". Nature Reviews Immunology . 20 (8): 460. doi :10.2139/ssrn.3606770. PMC 7291939 . PMID  32533110. 
  11. ^ ab Velarde MC, Flynn JM, Day NU, Melov S, Campisi J (enero de 2012). "El estrés oxidativo mitocondrial causado por la deficiencia de Sod2 promueve la senescencia celular y los fenotipos de envejecimiento en la piel". Aging (Albany NY) . 4 (1): 3–12. doi :10.18632/aging.100423. PMC 3292901. PMID  22278880 . 
  12. ^ Velarde MC, Demaria M, Melov S, Campisi J (agosto de 2015). "Efectos pleiotrópicos dependientes de la edad de la disfunción mitocondrial en las células madre epidérmicas". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 112 (33): 10407–12. Bibcode :2015PNAS..11210407V. doi : 10.1073/pnas.1505675112 . PMC 4547253 . PMID  26240345. 
  13. ^ Treiber N, Maity P, Singh K, Kohn M, Keist AF, Ferchiu F, Sante L, Frese S, Bloch W, Kreppel F, Kochanek S, Sindrilaru A, Iben S, Högel J, Ohnmacht M, Claes LE, Ignatius A, Chung JH, Lee MJ, Kamenisch Y, Berneburg M, Nikolaus T, Braunstein K, Sperfeld AD, Ludolph AC, Briviba K, Wlaschek M, Florin L, Angel P, Scharffetter-Kochanek K (abril de 2011). "Fenotipo de envejecimiento acelerado en ratones con deficiencia condicional de superóxido dismutasa mitocondrial en el tejido conectivo". Envejecimiento celular . 10 (2): 239–54. doi :10.1111/j.1474-9726.2010.00658.x.PMID 21108731  .
  14. ^ Maynard S, Schurman SH, Harboe C, de Souza-Pinto NC, Bohr VA (enero de 2009). "Reparación por escisión de bases del daño oxidativo del ADN y asociación con el cáncer y el envejecimiento". Carcinogénesis . 30 (1): 2–10. doi :10.1093/carcin/bgn250. PMC 2639036 . PMID  18978338.