La gasdermina D ( GSDMD , de la combinación de gastro y dermato , en referencia a las ubicaciones donde se encontró originalmente que su familia de proteínas se expresaba principalmente [5] ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GSDMD en el cromosoma 8. [ 6] Pertenece a la familia de las gasderminas que se conserva entre los vertebrados y comprende seis miembros en los humanos, GSDMA , GSDMB , GSDMC , GSDMD, GSDME (DFNA5) y DFNB59 (Pejvakin) . Los miembros de la familia de las gasderminas se expresan en una variedad de tipos de células, incluidas las células epiteliales y las células inmunes. Se ha sugerido que GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD y GSDME actúan como supresores de tumores . [7]
La estructura de la GSDMD de longitud completa consta de dos dominios , el dominio N-terminal de 31 kDa (GSDMD-N) y el dominio C-terminal de 22 kDa (GSDMD-C), separados por una región de enlace. La GSDMD-C se puede dividir en cuatro subdominios y está compuesta por 10 hélices α y dos cadenas β , formando un pliegue globular compacto. La hélice de enlace contacta las dos repeticiones de hélice que consisten en haces de cuatro hélices . El dominio medio comprende una cadena β antiparalela y una hélice α corta. El primer bucle flexible de GSDMD-C, que se encuentra entre GSDMD-N y la hélice de enlace, se estira y se inserta en el bolsillo GSDMD-N, estabilizando la conformación de la proteína de longitud completa. [8] GSDMD-N forma grandes poros transmembrana compuestos de 31 a 34 subunidades que permiten la liberación de citocinas de la familia de la interleucina-1 (IL-1) e impulsan la piroptosis. [9]
Varios estudios actuales han revelado que GSDMD sirve como sustrato específico de caspasas inflamatorias ( caspasa-1 , -4 , -5 y -11 ) y como molécula efectora para la forma lítica y altamente inflamatoria de muerte celular programada conocida como piroptosis . [10] [11] Por lo tanto, GSDMD es un mediador esencial de la defensa del huésped contra la infección microbiana y las señales de peligro. La actividad formadora de poros del producto de escisión N-terminal provoca hinchazón y lisis celular para evitar que los patógenos intracelulares se repliquen, y es necesaria para la liberación de contenido citoplasmático como la citocina inflamatoria interleucina-1β (IL-1β) en el espacio extracelular para reclutar y activar células inmunes en el sitio de la infección. [12] GSDMD tiene un papel potencial adicional como antimicrobiano al unirse a la cardiolipina (CL) y formar poros en las membranas bacterianas.
En condiciones normales, la GSDMD de longitud completa está inactiva ya que el bucle de enlace entre los dominios N-terminal y C-terminal estabiliza la conformación general de la proteína de longitud completa y permite que la GSDMD-C se pliegue hacia atrás y autoinhiba a la GSDMD-N para que no induzca piroptosis. [8] Tras la escisión entre dominios por las caspasas inflamatorias, se alivia la autoinhibición y se desencadena la citotoxicidad de la GSDMD-N.
La GSDMD puede ser escindida y activada por caspasas inflamatorias a través de las vías piroptóticas canónicas y no canónicas. [13]
La caspasa-1, conservada en vertebrados, está involucrada en la vía canónica y es activada por inflamasomas canónicos como los inflamasomas NLRP3 y NLRC4 , que son complejos multiproteicos que se forman tras el reconocimiento de ligandos inflamatorios específicos llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) en el citosol por receptores tipo NOD (NLR). Los ejemplos incluyen la proteína de varilla del sistema de secreción tipo 3 bacteriano (T3SS) y la flagelina , que son potentes activadores del inflamasoma NLRC4, y la toxina bacteriana nigericina que activa el inflamasoma NLRP3 . [11]
La caspasa-11 en ratones y sus homólogos humanos caspasa-4 y -5 están involucradas en la vía no canónica y se activan al unirse directamente al lipopolisacárido citosólico (LPS) secretado por bacterias gramnegativas . [10]
Tras la activación de estas caspasas, GSDMD sufre una escisión proteolítica en Asp -275, que es suficiente para impulsar la piroptosis. [11]
Después de la escisión proteolítica, GSDMD-C permanece en el citosol mientras que el producto de escisión N-terminal se localiza en la membrana plasmática al anclarse a los lípidos de la membrana . GSDMD-N interactúa específicamente con fosfatidilinositol 4-fosfato [PI(4)P] y fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [PI(4,5)P] en la hoja interna de la membrana celular de mamíferos fuertemente, a través de interacciones carga-carga entre los grupos de cabeza cargados negativamente de PI y la superficie cargada positivamente en GSDMD-N expuesta después de la escisión. [14] Por lo tanto, el daño colateral a los tejidos durante una infección se minimiza ya que la hoja externa extracelular carece de PI. La unión de lípidos permite que GSDMD-N se inserte en la bicapa lipídica e induce oligomerización de alto orden dentro de la membrana, formando poros extensos con aproximadamente 16 subunidades y un diámetro interno de 10-14 nm. [8] El potencial osmótico se ve alterado por la formación de poros, lo que conduce a la hinchazón y lisis celular, las características morfológicas de la piroptosis. Los poros también sirven como un canal de secreción de proteínas para facilitar la secreción de citocinas inflamatorias para una respuesta inmune innata rápida . [15] GSDMD-N también puede experimentar una distribución citoplasmática y unirse selectivamente a CL en los folíolos internos y externos de las membranas bacterianas intracelulares, o ser secretada desde células piroptóticas a través de los poros hacia el medio extracelular para atacar y matar bacterias extracelulares . [16]
La piroptosis, que ahora se puede definir como muerte celular necrótica mediada por gasdermina , actúa como una defensa inmunitaria contra la infección. Por lo tanto, la falta de expresión o escisión de GSDMD puede bloquear la piroptosis e interrumpir la secreción de IL-1β, y eventualmente no poder eliminar el nicho replicativo de las bacterias intracelulares. La mutación de GSDMD está asociada con varias enfermedades genéticas y cánceres humanos , incluidos cánceres de cerebro, mama, pulmón, vejiga urinaria, cuello uterino, piel, cavidad oral, faringe, colon, hígado, ciego, estómago, páncreas, próstata, esófago, cabeza y cuello, hematológico, tiroides y útero. [17] Recientemente, estudios han revelado que la regulación negativa de GSDMD promueve la proliferación del cáncer gástrico debido a la incapacidad de inactivar las vías ERK 1/2 , STAT3 y PI3K/AKT , que están involucradas en la supervivencia celular y la progresión tumoral . [18] Sin embargo, la sepsis y el choque séptico letal pueden ser resultado de la sobreactivación de la piroptosis. [19]
La gasdermina D también desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de SMD relacionados con la inflamación; la inactivación de la gasdermina D extiende significativamente la supervivencia en el modelo de ratón de SMD. [20] El papel fundamental de la GSDMD en la formación de poros durante la piroptosis proporciona una nueva vía para el desarrollo futuro de fármacos para el tratamiento de afecciones autoinflamatorias asociadas a la caspasa inflamatoria , sepsis y choque séptico. [17]
Se ha demostrado que GSDMD-N interactúa con: [14]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .