Mientras que la vía CDP-colina, en la que la colina obtenida por consumo dietético o por metabolismo de lípidos que contienen colina se convierte en PC, representa aproximadamente el 70% de la biosíntesis de PC en el hígado, se ha demostrado que la vía PEMT ha desempeñado un papel evolutivo crítico en el suministro de PC durante períodos de inanición. Además, la PC producida a través de PEMT desempeña una amplia gama de funciones fisiológicas, y se utiliza en la síntesis de colina, la estructura de la membrana de los hepatocitos , la secreción de bilis y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). [10] [11]
Nomenclatura
La fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa también se conoce como metiltransferasa de lípidos, LMTasa, metiltransferasa de fosfatidiletanolamina, fosfatidiletanolamina-N-metilasa y fosfatidiletanolamina-S-adenosilmetionina-metiltransferasa.
Función
La enzima PEMT convierte la fosfatidiletanolamina (PE) en fosfatidilcolina (PC) a través de tres metilaciones secuenciales por S-adenosil metionina (SAM). La enzima se encuentra en el retículo endoplasmático y en las membranas asociadas a las mitocondrias. Representa aproximadamente el 30 % de la biosíntesis de PC, y la vía CDP-colina, o de Kennedy, representa aproximadamente el 70 %. [10] La PC, que suele ser el fosfolípido más abundante en animales y plantas, representa más de la mitad de los fosfolípidos de la membrana celular y aproximadamente el 30 % de todo el contenido lipídico celular. Por lo tanto, la vía PEMT es crucial para mantener la integridad de la membrana. [12]
La PC producida a través de la vía PEMT puede ser degradada por las fosfolipasas C / D , lo que da lugar a la formación de novo de colina. Por lo tanto, la vía PEMT contribuye a mantener la función cerebral y hepática y el metabolismo energético a gran escala en el cuerpo. [7] [10]
Las moléculas de PC producidas por la metilación de PE catalizada por PEMT son más diversas y tienden a contener especies poliinsaturadas de cadena más larga y más araquidonato , mientras que las producidas a través de la vía CDP-colina generalmente están compuestas de cadenas saturadas de longitud media. [13]
Una vía importante para la utilización de PC hepática es la secreción de bilis en el intestino. [7] La actividad de PEMT también determina la secreción normal de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado. [14] [15] La PEMT también es una fuente y regulador importante de la homocisteína plasmática , que puede secretarse o convertirse en metionina o cisteína . [16]
Mecanismo
El mecanismo exacto por el cual la PEMT cataliza la metilación secuencial de PE por tres moléculas de SAM para formar PC sigue siendo desconocido. Los análisis cinéticos, así como la secuenciación de aminoácidos y genes , han arrojado algo de luz sobre cómo funciona la enzima. Los estudios sugieren que un único sitio de unión del sustrato une los tres fosfolípidos metilados por la PEMT: PE, fosfatidil-monometiletanolamina (PMME) y fosfatidil-dimetiletanolamina. Se ha demostrado que la primera metilación, la de PE a PMME, es el paso limitante de la velocidad en la conversión de PE a PC. Se sospecha que la estructura o conformación específica adoptada por la PE tiene una menor afinidad por el sitio activo de la PEMT; en consecuencia, tras la metilación, la PMME se convertiría inmediatamente en PDME y la PDME en PC, a través de un mecanismo Bi-Bi o ping-pong antes de que otra molécula de PE pudiera entrar en el sitio activo. [7] [17] [18]
Estructura
La purificación de PEMT por Neale D. Ridgway y Dennis E. Vance en 1987 produjo una proteína de 18,3 kDa. [19] La clonación, secuenciación y expresión subsiguientes del ADNc de PEMT dieron como resultado una proteína de 22,3 kDa y 199 aminoácidos. [20] Aunque se desconoce la estructura enzimática, se propone que PEMT contiene cuatro regiones hidrofóbicas que atraviesan la membrana, con sus extremos C y N en el lado citosólico de la membrana del RE. Los estudios cinéticos indican un sitio de unión común para los sustratos PE, PMME y PDME. [7] Se han identificado motivos de unión de SAM tanto en la tercera como en la cuarta secuencia transmembrana . La mutagénesis dirigida al sitio ha señalado que los residuos Gly98, Gly100, Glu180 y Glu181 son esenciales para la unión de SAM en el sitio activo. [21]
Regulación
La actividad de la PEMT no está relacionada con la masa de la enzima, sino que está regulada por el suministro de sustratos, entre ellos PE, así como PMME, PDME y SAM. Los niveles bajos de sustrato inhiben la PEMT. La enzima está regulada además por la S-adenosilhomocisteína producida después de cada metilación. [18] [22] [23]
La expresión del gen PEMT está regulada por factores de transcripción , entre ellos la proteína activadora 1 (AP-1) y Sp1 . Sp1 es un regulador negativo de la transcripción de PEMT, pero es un regulador positivo de la transcripción de la colina-fosfato citidiltransferasa (CT). [7] [24] Este es uno de los varios ejemplos de la regulación recíproca de PEMT y CT en las vías PEMT y CDP-colina. También se ha demostrado que el estrógeno es un regulador positivo de la transcripción de PEMT en los hepatocitos. La ablación del sitio de unión del estrógeno en la región promotora de PEMT puede aumentar el riesgo de esteatosis hepática por deficiencia de colina. [25]
Relevancia de la enfermedad
Descripción general de las funciones biológicas y la regulación de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT)
Hígado
La deficiencia de PEMT en ratones, inducida genéticamente por la inactivación del gen PEMT , produjo un efecto mínimo en los niveles de PE y PC. Sin embargo, al ser alimentados con una dieta deficiente en colina, los ratones desarrollaron una insuficiencia hepática grave. El rápido agotamiento de PC debido a la secreción biliar de PC, así como la pérdida de proteínas por la pérdida de integridad de la membrana debido a la disminución de las proporciones PC/PE, llevaron a esteatosis y esteatohepatitis . [10] [26] [27] [28]
Una sustitución de Val a Met en el residuo 175, que conduce a una actividad PEMT reducida, se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [29] Esta sustitución también se ha relacionado con una mayor frecuencia de esteatohepatitis no alcohólica. [30]
Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (G a C) en la región promotora del PEMT contribuye al desarrollo de disfunción orgánica junto con una dieta baja en colina. [31]
Enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis
La PEMT modula los niveles de homocisteína plasmática sanguínea , que se secreta o se convierte en metionina o cisteína. Los niveles elevados de homocisteína están relacionados con enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis , en particular la enfermedad de la arteria coronaria . [32] La deficiencia de PEMT previene la aterosclerosis en ratones alimentados con dietas ricas en grasas y colesterol. [33] Esto se debe en gran medida a los niveles más bajos de lípidos VLDL en los ratones deficientes en PEMT. [34] Además, el contenido reducido de lípidos (PC) en las VLDL provoca cambios en la estructura de las lipoproteínas que permiten que se eliminen más rápidamente en los ratones deficientes en PEMT. [7]
Obesidad y resistencia a la insulina
Se ha demostrado que los ratones deficientes en PEMT alimentados con dietas ricas en grasas resisten el aumento de peso y están protegidos de la resistencia a la insulina . Una posible razón para este fenómeno es que estos ratones, que muestran un comportamiento hipermetabólico , dependen más de la glucosa que de las grasas para obtener energía. [35] Se concluyó que la falta de colina resultó en la falta de aumento de peso, respaldada por el hecho de que la PC producida a través de la vía PEMT puede usarse para formar colina. [36]
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