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Sustrato 1 del receptor de insulina

El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en los humanos está codificada por el gen IRS1 . [5] Es una proteína de 180 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. [6] Contiene un solo dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo N y un dominio PTB ca. 40 residuos aguas abajo de este, seguido de una cola C-terminal mal conservada. [7] Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogen) e IRS4 , es homólogo de la proteína chico de Drosophila , cuya alteración extiende la esperanza de vida media de las moscas hasta un 48%. [8] De manera similar, los ratones mutantes Irs1 experimentan una extensión de vida moderada y patologías relacionadas con la edad retrasadas. [9]

Función

El sustrato 1 del receptor de insulina desempeña un papel clave en la transmisión de señales desde el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a las vías intracelulares PI3K / Akt y las vías de la quinasa Erk MAP . La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que llevan el dominio de homología SH2, como PI3K, el complejo Grb-2/Sos y SHP2 . PI3K, involucrado en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta a la quinasa Akt. Además, la quinasa Akt se activa a través de la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC por PDK1 . Esta fosforilación está ausente en los tejidos que carecen de IRS-1. La cascada es seguida por la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2/Sos, también conocido como complejo de factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1/2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. [7]

La fosforilación de la tirosina de los receptores de insulina o de los receptores de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular, induce la unión citoplasmática del IRS-1 a estos receptores, a través de sus dominios PTB . A continuación, estos receptores fosforilan múltiples residuos de tirosina del propio IRS-1. Esto permite que el IRS-1 active varias vías de señalización, incluidas la vía PI3K y la vía de la quinasa MAP .

Una fosforilación multisitio alternativa de serina/treonina en IRS-1 regula la señalización de insulina de forma positiva y negativa. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo que los mecanismos de regulación de IRS-1 por fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación multisitio S/T, lo que resulta en el bloqueo de la interacción entre IRS-1 y el péptido del dominio yuxtamembrana, convirtiendo así a IRS-1 en un estado inactivo. [7]

El IRS-1 desempeña una función biológica importante tanto para las vías metabólicas como mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones deficientes en IRS1 tienen solo un fenotipo diabético leve , pero un deterioro pronunciado del crecimiento, es decir, los ratones knock out de IRS-1 solo alcanzan el 50% del peso de los ratones normales.

Regulación

Los niveles de proteína celular de IRS-1 están regulados por la ligasa de ubiquitina Cullin-7 E3 , que dirige a IRS-1 para la degradación mediada por ubiquitina por el proteasoma . [10] La diferente fosforilación de serina de IRS-1, causada por varias moléculas, como ácidos grasos , TNFα y AMPK , tiene diferentes efectos sobre la proteína, pero la mayoría de estos efectos incluyen relocalización celular, cambios conformacionales y estéricos. Estos procesos conducen a una disminución de la fosforilación de tirosina por los receptores de insulina y una disminución del reclutamiento de PI3K. En conjunto, estos mecanismos estimulan la degradación de IRS-1 y la resistencia a la insulina. Otras vías inhibidoras incluyen las proteínas SOCS y la O-GlcNAcilación de IRS-1. Las proteínas SOCS actúan uniéndose a IR e interfiriendo con la fosforilación de IR de IRS-1, atenuando así la señalización de la insulina. También pueden unirse a JAK , provocando una disminución posterior de la fosforilación de tirosina de IRS-1. Durante la resistencia a la insulina inducida por la hiperglucemia , la glucosa se acumula en los tejidos como su metabolito hexosamina UDP-GlcNAc . Este metabolito, si está presente en grandes cantidades, provoca modificaciones de la proteína O-GlcNAc. El IRS-1 puede sufrir esta modificación, lo que da lugar a su fosforilación y supresión funcional. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que IRS1 interactúa (también actividad concertada [12] ) con:

Papel en el cáncer

IRS-1, como proteína adaptadora de señalización, es capaz de integrar diferentes cascadas de señalización, lo que indica su posible papel en la progresión del cáncer. [36] Se sabe que la proteína IRS-1 está involucrada en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal , [37] de pulmón , [38] de próstata y de mama . [39] IRS-1 integra la señalización del receptor de insulina (InsR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1R) y muchos otros receptores de citocinas y está elevado en células inducidas por β-catenina . Algunas evidencias muestran que los complejos TCF/LEF -β-catenina regulan directamente IRS-1. IRS-1 es necesario para el mantenimiento del fenotipo neoplásico en células mutadas de poliposis adenomatosa coli (APC), también es necesario para la transformación en células oncogénicas que expresan ectópicamente β-catenina. El mutante dominante negativo de IRS-1 funciona como supresor tumoral , mientras que el IRS-1 ectópico estimula la transformación oncogénica. El IRS-1 se regula positivamente en cánceres colorrectales (CCR) con niveles elevados de β-catenina, c-MYC , InsRβ e IGF1R. El IRS-1 promueve la metástasis del CCR en el hígado. [37] La ​​disminución de la apoptosis de las células madre de las criptas se asocia con el riesgo de cáncer de colon. La expresión reducida de IRS-1 en ratones mutados Apc (min/+) muestra un aumento de la apoptosis inducida por irradiación en las criptas. La deficiencia en IRS-1 -parcial (+/-) o absoluta (-/-)- en ratones Apc (min/+) demuestra una cantidad reducida de tumores en comparación con los ratones IRS-1 (+/+)/ Apc (min/+). [40]

En la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549, la sobreexpresión de IRS-1 conduce a una reducción del crecimiento. Recientemente se ha pensado que los neutrófilos que se infiltran en el tumor regulan el crecimiento y la invasividad del tumor. Se ha demostrado que la elastasa de los neutrófilos degrada IRS-1 al acceder al compartimento endosómico de la célula de carcinoma. La degradación de IRS-1 induce la proliferación celular en adenocarcinomas de ratones y humanos. La ablación de IRS-1 altera la señalización descendente a través de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), lo que provoca un aumento de la interacción de esta con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Por lo tanto, IRS-1 actúa como regulador principal de PI3K en el adenocarcinoma de pulmón. [38]

Algunas evidencias muestran el papel del IRS-1 en el carcinoma hepatocelular (CHC). En el modelo de rata, la sobreexpresión focal del IRS-1 está asociada con eventos tempranos de hepatocarcinogénesis. Durante la progresión de focos preneoplásicos a carcinomas hepatocelulares, la expresión del IRS-1 disminuye gradualmente, lo que caracteriza un cambio metabólico que conduce hacia un fenotipo neoplásico maligno. [41] Los ratones transgénicos, que coexpresan el IRS-1 y la proteína de la hepatitis Bx ( HBx ), demuestran una mayor tasa de displasia hepatocelular que resulta en el desarrollo del CHC. Expresados ​​​​solos, el IRS-1 y el HBx no son suficientes para inducir alteraciones neoplásicas en el hígado, aunque su expresión pareada activa las cascadas IN/IRS-1/ MAPK y Wnt /β-catenina, causando la transformación del CHC. [42]

Las células de cáncer de próstata LNCaP aumentan la adhesión celular y disminuyen la motilidad celular a través de un mecanismo independiente de IGF-1 , cuando IRS-1 se expresa ectópicamente en las células. Estos efectos están mediados por PI3K. La fosforilación no canónica de la serina 612 por PI3K de la proteína IRS-1 se debe a la hiperactivación de la vía Akt/PK B en LNCaP. IRS-1 interactúa con la integrina α5β1, activando una cascada de señalización alternativa. Esta cascada da como resultado una disminución de la motilidad celular que se opone al mecanismo dependiente de IGF-1. La pérdida de la expresión de IRS-1 y las mutaciones de PTEN en las células LNCaP podrían promover la metástasis. [43] Los estudios ex vivo de la participación de IRS-1 en el cáncer de próstata muestran resultados ambiguos. La regulación negativa de IGF1R en biopsias de médula ósea de cáncer de próstata metastásico va acompañada de una regulación negativa de IRS-1 y una reducción significativa de PTEN en 3 de 12 casos. La mayoría de los tumores todavía expresan IRS-1 e IGF1R durante la progresión de la enfermedad metastásica. [44]

El IRS-1 tiene un papel funcional en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de PTEN en las células epiteliales de cáncer de mama MCF-7 inhibe el crecimiento celular al inhibir la vía MAPK. La fosforilación de ERK a través de la vía IRS-1/ Grb-2 / Sos es inhibida por la actividad fosfatasa de PTEN. PTEN no tiene efecto sobre la activación de MAPK independiente de IRS-1. Cuando se trata con insulina , la expresión ectópica de PTEN en MCF-7 suprime la formación del complejo IRS-1/Grb-2/Sos debido a la fosforilación diferencial de IRS-1. [45] La sobreexpresión de IRS-1 se ha relacionado con la resistencia a los antiestrógenos y la independencia hormonal en el cáncer de mama. El tamoxifeno (TAM) inhibe la función de IRS-1, suprimiendo así la cascada de señalización IRS-1/PI3K en la línea celular MCF-7 con receptor de estrógeno positivo (ER+). El ARNi IRS-1 puede reducir el nivel de transcripción de IRS-1, reduciendo así la expresión de proteína en células MCF-7 ER+. La reducción de IRS-1 conduce a una disminución de la supervivencia de estas células. Los efectos del tratamiento con ARNi son aditivos a los efectos del tratamiento con TAM. [46] La coacción de IGFR y estrógeno facilita el crecimiento en diferentes líneas celulares de cáncer de mama, sin embargo, la amplificación de la señalización de IGF1R puede anular la necesidad de estrógeno para la transformación y el crecimiento de células MCF-7. La sobreexpresión de IRS-1 en células de cáncer de mama disminuyó los requisitos de estrógeno. Esta disminución depende de los niveles de IRS-1 en las células. [47] El estradiol mejora la expresión de IRS-1 y la actividad de las vías ERK1/2 y PI3K/Akt en células MCF-7 y CHO transfectadas con el promotor IRS-1 de ratón . El estradiol actúa directamente sobre las secuencias reguladoras de IRS-1 y regula positivamente la producción de ARNm de IRS-1. [48] ​​Se observa una disminución del crecimiento celular dependiente/independiente del anclaje y el inicio de la muerte celular en condiciones de bajo factor de crecimiento y estrógeno en células MCF-7 con IRS-1 regulado a la baja. [49] mir126 está subexpresado en células de cáncer de mama. mir126 se dirige a IRS-1 a nivel transcripcional e inhibe la transición de la fase G1/G0 a la fase S durante el ciclo celular en células HEK293 y MCF-7. [50] Los ratones transgénicos que sobreexpresan IRS-1 desarrollan cáncer de mama metastásico. Los tumores muestran una diferenciación escamosa que está asociada con la vía de la β-catenina. IRS-1 interactúa con β-catenina tanto in vitro como in vivo . [51] IRS-1 y su homólogo IRS-2desempeñan papeles distintos en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de cualquiera de ellos es suficiente para causar tumorogénesis in vivo . La frecuencia de metástasis pulmonar en tumores deficientes en IRS-1 es elevada en oposición a tumores deficientes en IRS-2, donde está disminuida. Básicamente, IRS-2 tiene un impacto positivo en la metástasis del cáncer de mama, mientras que se observa un potencial metastásico más fuerte cuando IRS-1 está regulado a la baja. [ cita requerida ] IRS-1 se expresa fuertemente en carcinoma ductal in situ , cuando IRS-2 está elevado en tumores invasivos. El aumento de IRS-1 hace que las células MCF-7 sean susceptibles a agentes quimioterapéuticos específicos, como taxol , etopósido y vincristina . Por lo tanto, IRS-1 puede ser un buen indicador de la efectividad de terapias farmacológicas específicas para el tratamiento del cáncer de mama. [ 52 ]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000169047 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000055980 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Sun XJ, Rothenberg P, Kahn CR, Backer JM, Araki E, Wilden PA, Cahill DA, Goldstein BJ, White MF (julio de 1991). "La estructura del sustrato del receptor de insulina IRS-1 define una proteína de transducción de señales única". Nature . 352 (6330): 73–7. Bibcode :1991Natur.352...73S. doi :10.1038/352073a0. PMID  1648180. S2CID  4311960.
  6. ^ "IRS1 - Sustrato 1 del receptor de insulina - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína IRS1" www.uniprot.org . Consultado el 21 de abril de 2016 .
  7. ^ abc Copps KD, White MF (octubre de 2012). "Regulación de la sensibilidad a la insulina mediante la fosforilación de serina/treonina de las proteínas sustrato del receptor de insulina IRS1 e IRS2". Diabetologia . 55 (10): 2565–82. doi :10.1007/s00125-012-2644-8. PMC 4011499 . PMID  22869320. 
  8. ^ Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L (abril de 2001). "Extensión de la esperanza de vida por pérdida de CHICO, una proteína sustrato del receptor de insulina de Drosophila". Science . 292 (5514): 104–6. Bibcode :2001Sci...292..104C. doi :10.1126/science.1057991. PMID  11292874. S2CID  30331471.
  9. ^ Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements M, Ramadani F, Okkenhaug K, Schuster E, Blanc E, Piper MD, Al-Qassab H, Speakman JR, Carmignac D, Robinson IC, Thornton JM, Gems D, Partridge L, Withers DJ (marzo de 2008). "Evidencia de prolongación de la esperanza de vida y biomarcadores relacionados con la edad retardada en ratones sin sustrato del receptor de insulina 1". FASEB Journal . 22 (3): 807–18. doi : 10.1096/fj.07-9261com . PMID  17928362. S2CID  12387212.
  10. ^ Xu X, Sarikas A, Dias-Santagata DC, Dolios G, Lafontant PJ, Tsai SC, Zhu W, Nakajima H, Nakajima HO, Field LJ, Wang R, Pan ZQ (mayo de 2008). "La ubiquitina ligasa CUL7 E3 se dirige al sustrato 1 del receptor de insulina para la degradación dependiente de ubiquitina". Célula molecular . 30 (4): 403–14. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.009. PMC 2633441 . PMID  18498745. 
  11. ^ Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (enero de 2005). "Regulación positiva y negativa de la señalización de insulina a través de la fosforilación de IRS-1". Biochimie . 87 (1): 99–109. doi :10.1016/j.biochi.2004.10.019. PMID  15733744.
  12. ^ ab Mañes S, Mira E, Gómez-Mouton C, Zhao ZJ, Lacalle RA, Martínez-A C (abril de 1999). "Actividad concertada de la tirosina fosfatasa SHP-2 y la quinasa de adhesión focal en la regulación de la motilidad celular". Biología molecular y celular . 19 (4): 3125–35. doi :10.1128/mcb.19.4.3125. PMC 84106 . PMID  10082579. 
  13. ^ Ueno H, Kondo E, Yamamoto-Honda R, Tobe K, Nakamoto T, Sasaki K, Mitani K, Furusaka A, Tanaka T, Tsujimoto Y, Kadowaki T, Hirai H (febrero de 2000). "Asociación de proteínas sustrato del receptor de insulina con Bcl-2 y sus efectos sobre su fosforilación y función antiapoptótica". Biología Molecular de la Célula . 11 (2): 735–46. doi :10.1091/mbc.11.2.735. PMC 14806 . PMID  10679027. 
  14. ^ Skolnik EY, Lee CH, Batzer A, Vicentini LM, Zhou M, Daly R, Myers MJ, Backer JM, Ullrich A, White MF (mayo de 1993). "La proteína GRB2 que contiene el dominio SH2/SH3 interactúa con IRS1 y Shc fosforilados en tirosina: implicaciones para el control de la insulina de la señalización ras". The EMBO Journal . 12 (5): 1929–36. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05842.x. PMC 413414 . PMID  8491186. 
  15. ^ ab Morrison KB, Tognon CE, Garnett MJ, Deal C, Sorensen PH (agosto de 2002). "La transformación de ETV6-NTRK3 requiere la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 y está asociada con la fosforilación constitutiva de la tirosina IRS-1". Oncogene . 21 (37): 5684–95. doi :10.1038/sj.onc.1205669. PMID  12173038. S2CID  2899858.
  16. ^ Giorgetti-Peraldi S, Peyrade F, Baron V, Van Obberghen E (diciembre de 1995). "Participación de las quinasas Janus en la vía de señalización de la insulina". Revista Europea de Bioquímica . 234 (2): 656–60. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.656_b.x . PMID  8536716.
  17. ^ ab Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF (enero de 2002). "La fosforilación de Ser307 en el sustrato 1 del receptor de insulina bloquea las interacciones con el receptor de insulina e inhibe la acción de la insulina". The Journal of Biological Chemistry . 277 (2): 1531–7. doi : 10.1074/jbc.M101521200 . PMID  11606564.
  18. ^ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (marzo de 1996). "El sustrato 2 del receptor de insulina se une al receptor de insulina a través de su dominio de unión a la fosfotirosina y a través de un dominio recientemente identificado que comprende los aminoácidos 591-786". The Journal of Biological Chemistry . 271 (11): 5980–3. doi : 10.1074/jbc.271.11.5980 . PMID  8626379.
  19. ^ Tartare-Deckert S, Sawka-Verhelle D, Murdaca J, Van Obberghen E (octubre de 1995). "Evidencia de una interacción diferencial de SHC y el sustrato-1 del receptor de insulina (IRS-1) con el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) en el sistema de dos híbridos de levadura". The Journal of Biological Chemistry . 270 (40): 23456–60. doi : 10.1074/jbc.270.40.23456 . PMID  7559507.
  20. ^ Dey BR, Frick K, Lopaczynski W, Nissley SP, Furlanetto RW (junio de 1996). "Evidencia de la interacción directa del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I con IRS-1, Shc y Grb10". Endocrinología molecular . 10 (6): 631–41. doi : 10.1210/mend.10.6.8776723 . PMID  8776723.
  21. ^ ab Gual P, Baron V, Lequoy V, Van Obberghen E (marzo de 1998). "Interacción de las quinasas Janus JAK-1 y JAK-2 con el receptor de insulina y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1". Endocrinología . 139 (3): 884–93. doi : 10.1210/endo.139.3.5829 . PMID  9492017.
  22. ^ Johnston JA, Wang LM, Hanson EP, Sun XJ, White MF, Oakes SA, Pierce JH, O'Shea JJ (diciembre de 1995). "Las interleucinas 2, 4, 7 y 15 estimulan la fosforilación de tirosina de los sustratos del receptor de insulina 1 y 2 en las células T. Función potencial de las quinasas JAK". The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28527–30. doi : 10.1074/jbc.270.48.28527 . PMID  7499365.
  23. ^ Kawazoe Y, Naka T, Fujimoto M, Kohzaki H, Morita Y, Narazaki M, Okumura K, Saitoh H, Nakagawa R, Uchiyama Y, Akira S, Kishimoto T (enero de 2001). "El inhibidor 1 de STAT (SSI-1) / supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1) inducido por transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) inhibe la vía de transducción de señales de insulina mediante la modulación de la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1)". La Revista de Medicina Experimental . 193 (2): 263–9. doi :10.1084/jem.193.2.263. PMC 2193341 . PMID  11208867. 
  24. ^ Aguirre V, Uchida T, Yenush L, Davis R, White MF (marzo de 2000). "La quinasa c-Jun NH(2)-terminal promueve la resistencia a la insulina durante la asociación con el sustrato-1 del receptor de insulina y la fosforilación de Ser(307)". The Journal of Biological Chemistry . 275 (12): 9047–54. doi : 10.1074/jbc.275.12.9047 . PMID  10722755.
  25. ^ Hadari YR, Tzahar E, Nadiv O, Rothenberg P, Roberts CT, LeRoith D, Yarden Y, Zick Y (septiembre de 1992). "La insulina y los agentes insulinomiméticos inducen la activación de la fosfatidilinositol 3'-quinasa tras su asociación con pp185 (IRS-1) en hígados de rata intactos". The Journal of Biological Chemistry . 267 (25): 17483–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37065-6 . PMID  1381348.
  26. ^ Gual P, Gonzalez T, Grémeaux T, Barres R, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (julio de 2003). "El estrés hiperosmótico inhibe la función del sustrato-1 del receptor de insulina mediante mecanismos distintos en adipocitos 3T3-L1". The Journal of Biological Chemistry . 278 (29): 26550–7. doi : 10.1074/jbc.M212273200 . PMID  12730242.
  27. ^ Hamer I, Foti M, Emkey R, Cordier-Bussat M, Philippe J, De Meyts P, Maeder C, Kahn CR, Carpentier JL (mayo de 2002). "Una mutación de arginina a cisteína (252) en los receptores de insulina de un paciente con resistencia a la insulina grave inhibe la internalización del receptor pero preserva los eventos de señalización". Diabetologia . 45 (5): 657–67. doi : 10.1007/s00125-002-0798-5 . PMID  12107746.
  28. ^ Xia X, Serrero G (agosto de 1999). "Se generan múltiples formas de p55PIK, una subunidad reguladora de la fosfoinosítido 3-quinasa, mediante la iniciación alternativa de la traducción". The Biochemical Journal . 341 (3): 831–7. doi :10.1042/0264-6021:3410831. PMC 1220424 . PMID  10417350. 
  29. ^ Mothe I, Delahaye L, Filloux C, Pons S, White MF, Van Obberghen E (diciembre de 1997). "Interacción de la subunidad reguladora p55PIK de tipo salvaje y dominante negativa de la fosfatidilinositol 3-quinasa con proteínas de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina-1". Endocrinología molecular . 11 (13): 1911–23. doi : 10.1210/mend.11.13.0029 . PMID  9415396.
  30. ^ Lebrun P, Mothe-Satney I, Delahaye L, Van Obberghen E, Baron V (noviembre de 1998). "Sustrato-1 del receptor de insulina como molécula de señalización para las quinasas de adhesión focal pp125(FAK) y pp60(src)". The Journal of Biological Chemistry . 273 (48): 32244–53. doi : 10.1074/jbc.273.48.32244 . PMID  9822703.
  31. ^ Kuhné MR, Pawson T, Lienhard GE, Feng GS (junio de 1993). "El sustrato 1 del receptor de insulina se asocia con la fosfatirosina fosfatasa Syp que contiene SH2". The Journal of Biological Chemistry . 268 (16): 11479–81. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50220-4 . PMID  8505282.
  32. ^ Myers MG, Mendez R, Shi P, Pierce JH, Rhoads R, White MF (octubre de 1998). "Los sitios de fosforilación de tirosina COOH-terminal en IRS-1 se unen a SHP-2 y regulan negativamente la señalización de insulina". The Journal of Biological Chemistry . 273 (41): 26908–14. doi : 10.1074/jbc.273.41.26908 . PMID  9756938.
  33. ^ Goldstein BJ, Bittner-Kowalczyk A, White MF, Harbeck M (febrero de 2000). "Desfosforilación de tirosina y desactivación del sustrato 1 del receptor de insulina por la proteína tirosina fosfatasa 1B. Posible facilitación por la formación de un complejo ternario con la proteína adaptadora Grb2". The Journal of Biological Chemistry . 275 (6): 4283–9. doi : 10.1074/jbc.275.6.4283 . PMID  10660596.
  34. ^ Ravichandran LV, Chen H, Li Y, Quon MJ (octubre de 2001). "La fosforilación de PTP1B en Ser(50) por Akt afecta su capacidad para desfosforilar el receptor de insulina". Endocrinología molecular . 15 (10): 1768–80. doi : 10.1210/mend.15.10.0711 . PMID  11579209.
  35. ^ Craparo A, Freund R, Gustafson TA (abril de 1997). "14-3-3 (épsilon) interactúa con el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I y el sustrato I del receptor de insulina de una manera dependiente de la fosfoserina". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(17): 11663–9. doi : 10.1074/jbc.272.17.11663 . PMID  9111084.
  36. ^ Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Hadsell DL, Lee AV (marzo de 2007). "Transformación oncogénica por las proteínas adaptadoras de señalización sustrato del receptor de insulina (IRS)-1 e IRS-2". Cell Cycle . 6 (6): 705–13. doi : 10.4161/cc.6.6.4035 . PMID  17374994.
  37. ^ ab Esposito DL, Aru F, Lattanzio R, Morgano A, Abbondanza M, Malekzadeh R, Bishehsari F, Valanzano R, Russo A, Piantelli M, Moschetta A, Lotti LV, Mariani-Costantini R (27 de abril de 2012). "El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1) en la diferenciación epitelial intestinal y en el cáncer colorrectal". MÁS UNO . 7 (4): e36190. Código Bib : 2012PLoSO...736190E. doi : 10.1371/journal.pone.0036190 . PMC 3338610 . PMID  22558377. 
  38. ^ ab Houghton AM, Rzymkiewicz DM, Ji H, Gregory AD, Egea EE, Metz HE, Stolz DB, Land SR, Marconcini LA, Kliment CR, Jenkins KM, Beaulieu KA, Mouded M, Frank SJ, Wong KK, Shapiro SD (febrero de 2010). "La degradación de IRS-1 mediada por elastasa de neutrófilos acelera el crecimiento de tumores pulmonares". Nature Medicine . 16 (2): 219–23. doi :10.1038/nm.2084. PMC 2821801 . PMID  20081861. 
  39. ^ Gibson SL, Ma Z, Shaw LM (marzo de 2007). "Funciones divergentes de IRS-1 e IRS-2 en la metástasis del cáncer de mama". Cell Cycle . 6 (6): 631–7. doi : 10.4161/cc.6.6.3987 . PMID  17361103.
  40. ^ Ramocki NM, Wilkins HR, Magness ST, Simmons JG, Scull BP, Lee GH, McNaughton KK, Lund PK (enero de 2008). "La deficiencia del sustrato 1 del receptor de insulina promueve la apoptosis en la región de células madre de la cripta intestinal putativa, limita los tumores Apcmin/+ y regula Sox9". Endocrinología . 149 (1): 261–7. doi :10.1210/en.2007-0869. PMC 2194604 . PMID  17916629. 
  41. ^ Nehrbass D, Klimek F, Bannasch P (febrero de 1998). "La sobreexpresión del sustrato 1 del receptor de insulina surge temprano en la hepatocarcinogénesis y provoca glucogenosis hepática preneoplásica". The American Journal of Pathology . 152 (2): 341–5. PMC 1857952 . PMID  9466558. 
  42. ^ Longato L, de la Monte S, Kuzushita N, Horimoto M, Rogers AB, Slagle BL, Wands JR (junio de 2009). "La sobreexpresión del sustrato 1 del receptor de insulina y los genes de la hepatitis Bx causan alteraciones premalignas en el hígado". Hepatología . 49 (6): 1935–43. doi :10.1002/hep.22856. PMC 2754284 . PMID  19475691. 
  43. ^ Reiss K, Wang JY, Romano G, Tu X, Peruzzi F, Baserga R (enero de 2001). "Mecanismos de regulación de la adhesión celular y la motilidad por el sustrato-1 del receptor de insulina en células de cáncer de próstata". Oncogene . 20 (4): 490–500. doi :10.1038/sj.onc.1204112. PMID  11313980. S2CID  19294187.
  44. ^ Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM (mayo de 2002). "La expresión del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 aumenta en el cáncer de próstata primario y suele persistir en la enfermedad metastásica". Cancer Research . 62 (10): 2942–50. PMID  12019176.
  45. ^ Weng LP, Smith WM, Brown JL, Eng C (marzo de 2001). "PTEN inhibe la activación de MEK/MAPK estimulada por insulina y el crecimiento celular al bloquear la fosforilación de IRS-1 y la formación del complejo IRS-1/Grb-2/Sos en un modelo de cáncer de mama". Human Molecular Genetics . 10 (6): 605–16. doi : 10.1093/hmg/10.6.605 . PMID  11230180.
  46. ^ Cesarone G, Edupuganti OP, Chen CP, Wickstrom E (1 de diciembre de 2007). "Inhibición del sustrato 1 del receptor de insulina en células de cáncer de mama MCF7 ER+ humanas mediante ARNi IRS1 resistente a nucleasas conjugado con un análogo de péptido D con puente disulfuro del factor de crecimiento similar a la insulina 1". Química bioconjugada . 18 (6): 1831–40. doi :10.1021/bc070135v. PMID  17922544.
  47. ^ Surmacz E, Burgaud JL (noviembre de 1995). "La sobreexpresión del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) en la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 induce la pérdida de los requerimientos de estrógeno para el crecimiento y la transformación". Clinical Cancer Research . 1 (11): 1429–36. PMID  9815941.
  48. ^ Mauro L, Salerno M, Panno ML, Bellizzi D, Sisci D, Miglietta A, Surmacz E, Andò S (noviembre de 2001). "El estradiol aumenta la expresión del gen IRS-1 y la señalización de la insulina en las células de cáncer de mama". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 288 (3): 685–9. doi :10.1006/bbrc.2001.5815. PMID  11676497.
  49. ^ Nolan MK, Jankowska L, Prisco M, Xu S, Guvakova MA, Surmacz E (septiembre de 1997). "Funciones diferenciales de las vías de señalización de IRS-1 y SHC en células de cáncer de mama". Revista internacional del cáncer . 72 (5): 828–34. doi :10.1002/(sici)1097-0215(19970904)72:5<828::aid-ijc20>3.0.co;2-3. PMID  9311601. S2CID  8237080.
  50. ^ Zhang J, Du YY, Lin YF, Chen YT, Yang L, Wang HJ, Ma D (diciembre de 2008). "El supresor del crecimiento celular, mir-126, ataca a IRS-1". Biochemical and Biophysical Research Communications . 377 (1): 136–40. doi :10.1016/j.bbrc.2008.09.089. PMID  18834857.
  51. ^ Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Kuiatse I, Lawrence NA, Zhang X, Divisova J, Britton OL, Mohsin S, Allred DC, Hadsell DL, Lee AV (diciembre de 2006). "Tumorigénesis mamaria y metástasis causadas por la sobreexpresión del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) o IRS-2". Biología Molecular y Celular . 26 (24): 9302–14. doi :10.1128/MCB.00260-06. PMC 1698542 . PMID  17030631. 
  52. ^ Porter HA, Perry A, Kingsley C, Tran NL, Keegan AD (septiembre de 2013). "IRS1 se expresa en gran medida en tumores mamarios localizados y regula la sensibilidad de las células de cáncer mamario a la quimioterapia, mientras que IRS2 se expresa en gran medida en tumores mamarios invasivos". Cancer Letters . 338 (2): 239–48. doi :10.1016/j.canlet.2013.03.030. PMC 3761875 . PMID  23562473. 

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