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Trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3

El trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3 [1] es una encefalopatía epiléptica y del desarrollo monogénica que afecta al sistema nervioso central . [2] El fenotipo amplio incluye retraso global del desarrollo , discapacidad intelectual , epilepsia , anomalías musculoesqueléticas, percepción alterada del dolor, ataxia , hipotonía , nistagmo y atrofia cerebelosa . [2] [3] [4]

Signos y síntomas

El signo más temprano de un trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3 suele ser la hipotonía congénita . También se han descrito problemas de alimentación infantil, como disfagia y reflujo gastroesofágico . [1] Casi siempre se presenta un retraso global del desarrollo junto con una discapacidad intelectual de leve a grave . [1] [2] [4] Se ha descrito epilepsia en el 50 % de los casos. [1] [2]

Otros signos del trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3 son rasgos faciales dismórficos , escoliosis , displasia de cadera , exotropía , estrabismo , nistagmo , ataxia y percepción alterada del dolor. [1] [2]

Causa

El trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3 es un trastorno genético autosómico dominante . [1] Es causado por mutaciones sin sentido en el gen TRPM3 . [1] [2] Dado que la población general tiene numerosas variantes truncadas y microdeleciones en todo TRPM3 , el mecanismo subyacente del trastorno del desarrollo neurológico no es la haploinsuficiencia . [3]

Las investigaciones han demostrado que las mutaciones asociadas a la enfermedad conducen a una ganancia de función . Las mutaciones producen una mayor actividad basal del canal iónico TRPM3, así como una mayor respuesta a los estímulos químicos y térmicos nocivos. La ganancia de función da como resultado un aumento del Ca 2+ intracelular . Es posible que este aumento de la actividad del canal y/o el daño nervioso inducido por Ca 2+ puedan ser el mecanismo subyacente de la enfermedad. [5] [6] [2]

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza a través de pruebas genéticas utilizando un panel multigénico de discapacidad intelectual o epilepsia que incluye TRPM3 o secuenciación del exoma completo . [1] Después de la identificación de una mutación en el gen TRPM3, se evalúan las alteraciones en la actividad del canal utilizando ensayos electrofisiológicos e imágenes de calcio [2] [6] [5]

Tratamiento

Actualmente no se conoce ninguna cura ni tratamiento para el trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3. El tratamiento para las manifestaciones individuales de los síntomas puede seguir el estándar de atención ( medicación antiepiléptica para las convulsiones , fisioterapia , terapia ocupacional , terapia del habla , etc.). [1]

Un solo estudio señala al fármaco anticonvulsivo primidona como un tratamiento fuera de etiqueta. [7] La ​​primidona es un antagonista conocido de TRPM3 . [8]

Pronóstico

Al parecer, el trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3 no afecta la expectativa de vida. Actualmente, no existen suficientes datos para comprender la progresión de la enfermedad. [1]

Epidemiología

Actualmente hay notificados más de 30 casos de trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3. [1] [4] [2] [9] [10] [11] Se desconoce cuál es la prevalencia de este trastorno en todo el mundo.



Otros recursos

Fundación TRPM3

Referencias

  1. ^ abcdefghijk Dyment, David; Lines, Matthew; Innes, A Micheil (23 de febrero de 2023). "Trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TRPM3". Universidad de Washington, Seattle. PMID  36821706.
  2. ^ abcdefghi Burglen, Lydie; Van Hoeymissen, Evelien; Qebibo, Leila; et al. (2023). "Las variantes de ganancia de función en el gen del canal iónico TRPM3 subyacen a un espectro de trastornos del desarrollo neurológico". eVida . 12 . doi : 10.7554/elife.81032 . PMC 9886277 . PMID  36648066. 
  3. ^ ab Dyment, David A.; Terhal, Paulien A.; Rustad, Cecilie F.; et al. (2019). "Las sustituciones de novo de TRPM3 causan discapacidad intelectual y epilepsia". Revista Europea de Genética Humana . 27 (10): 1611–1618. doi :10.1038/s41431-019-0462-x. PMC 6777445 . PMID  31278393. S2CID  195804345. 
  4. ^ abc Lines, Matthew A.; Goldenberg, Paula; Wong, Ashley; et al. (2022). "Espectro fenotípico de la sustitución recurrente TRPM3 p.( Val837Met ) en siete individuos con retraso global del desarrollo e hipotonía". American Journal of Medical Genetics Part A . 188 (6): 1667–1675. doi :10.1002/ajmg.a.62673. PMID  35146895. S2CID  246749002.
  5. ^ ab Zhao, Siyuan; Yudin, Yevgen; Rohacs, Tibor (2020). "Las mutaciones asociadas a la enfermedad en el TRPM3 humano hacen que el canal se vuelva hiperactivo a través de dos mecanismos distintos". eLife . 9 . doi : 10.7554/elife.55634 . PMC 7255801 . PMID  32343227. 
  6. ^ ab Van Hoeymissen, Evelien; Held, Katharina; Nogueira Freitas, Ana Cristina; Janssens, Annelies; Voets, Thomas; Vriens, Joris (19 de mayo de 2020). "Ganancia de la función del canal y propiedades de activación modificadas en mutantes TRPM3 que causan discapacidad intelectual y epilepsia". eLife . 9 : e57190. doi : 10.7554/eLife.57190 . ISSN  2050-084X. PMC 7253177 . PMID  32427099. 
  7. ^ Becker, Lena-Luise; Horn, Denise; Boschann, Felix; et al. (2023). "La primidona mejora los síntomas en la encefalopatía epiléptica y del desarrollo vinculada a TRPM3 con activación de picos y ondas durante el sueño". Epilepsia . 64 (5): e61–e68. doi : 10.1111/epi.17586 . PMID  36929095. S2CID  257581570.
  8. ^ Krügel, Ute; Straub, Isabelle; Beckmann, Holger; Schaefer, Michael (2017). "La primidona inhibe TRPM3 y atenúa la nocicepción térmica in vivo". Pain . 158 (5): 856–867. doi :10.1097/j.pain.0000000000000846. PMC 5402713 . PMID  28106668. 
  9. ^ Gauthier, LW; Chatrón, N; Cabet, S; Labalme, A; Carneiro, M; Poirot, yo; Delvert, C; Gleizal, A; Lesca, G; Putoux, A (noviembre de 2021). "Descripción de un nuevo paciente con la variante p.Val837Met recurrente de TRPM3". Revista europea de genética médica . 64 (11): 104320. doi : 10.1016/j.ejmg.2021.104320 . PMID  34438093.
  10. ^ Kang, Q; Yang, L; Liao, H; Yang, S; Kuang, X; Ning, Z; Liao, C; Chen, B (1 de junio de 2021). "Un paciente chino con encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) portador de una mutación del gen TRPM3: informe de un caso pediátrico". BMC Pediatrics . 21 (1): 256. doi : 10.1186/s12887-021-02719-8 . PMC 8167971 . PMID  34074259. 
  11. ^ Sundaramurthi, JC; Bagley, AM; Blau, H; Carmody, L; Crandall, A; Danis, D; Gargano, M; Gustafson, AG; Raney, EM; Shingle, M; Davids, JR; Robinson, PN (8 de septiembre de 2023). "Variante sin sentido de novo de TRPM3 asociada con retraso del desarrollo neurológico y manifestaciones de parálisis cerebral". Estudios de caso moleculares de Cold Spring Harbor . 9 (4): mcs.a006293. doi : 10.1101/mcs.a006293 . PMC 10815282. PMID  37684057. S2CID  261620692.