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Fármaco deuterado

Estructuras químicas del linoleato de etilo: natural (arriba) y su versión deuterada, el 11,11-D 2 -linoleato de etilo . Los átomos de hidrógeno del protio (H) se muestran explícitamente cuando se reemplazan por átomos de deuterio (D).

Un fármaco deuterado es un medicamento de molécula pequeña en el que uno o más de los átomos de hidrógeno de la molécula del fármaco han sido reemplazados por su isótopo estable más pesado, el deuterio . Debido al efecto isotópico cinético , los fármacos que contienen deuterio pueden tener tasas de metabolismo significativamente más bajas y, por lo tanto, una vida media más larga . [1] [2] [3]

Modo de acción

El hidrógeno es un elemento químico con un número atómico de 1. Tiene un protón y un electrón. El deuterio es el isótopo estable más pesado del hidrógeno que se encuentra en la naturaleza. El deuterio fue descubierto por Harold Urey en 1931, por lo que recibió el Premio Nobel en 1934. El efecto isotópico del deuterio se ha convertido en una herramienta importante para dilucidar el mecanismo de las reacciones químicas. El deuterio contiene un protón, un electrón y un neutrón, duplicando efectivamente la masa del isótopo deuterio sin cambiar sus propiedades significativamente. Sin embargo, el enlace C-D es un poco más corto [4] y tiene una polarizabilidad electrónica reducida y una menor estabilización hiperconjugativa de los enlaces adyacentes, incluido el desarrollo de un orbital antienlazante como parte del enlace recién formado. Esto puede potencialmente resultar en una estabilización de van der Waals más débil y puede producir otros cambios en las propiedades que son difíciles de predecir, incluidos cambios en el volumen intramolecular y el volumen del estado de transición . [3] Sustituir deuterio por hidrógeno produce compuestos deuterados que son similares en tamaño y forma a los compuestos basados ​​en hidrógeno.

Historia

El concepto de reemplazar hidrógeno con deuterio es un ejemplo de bioisosterismo , mediante el cual se producen efectos biológicos similares a los de un fármaco conocido en un análogo diseñado para conferir propiedades superiores. [5] La primera patente en los EE. UU. otorgada para moléculas deuteradas fue en la década de 1970. Desde entonces, las patentes sobre fármacos deuterados se han vuelto más comunes. [6]

Las aplicaciones del efecto isotópico del deuterio han aumentado con el tiempo y ahora se aplica ampliamente en estudios mecanísticos del metabolismo de los fármacos , así como en otros estudios centrados en la farmacocinética (PK), la eficacia , la tolerabilidad , la biodisponibilidad y la seguridad. [7] La ​​introducción de candidatos a fármacos deuterados que comenzó en la década de 1970 evolucionó a partir de trabajos anteriores con metabolitos deuterados. Sin embargo, pasaron más de 40 años para que la FDA aprobara el primer fármaco deuterado, Austedo® ( deutetrabenazina ). [8] Numerosas publicaciones han analizado las ventajas y desventajas de los fármacos deuterados. [8] [9] [1] [2] [3] Varias publicaciones han analizado aspectos de la propiedad intelectual de las versiones deuteradas de los fármacos. [10] [11] [12]

Ejemplos

La deutetrabenazina es una versión deuterada de la tetrabenazina . Fue desarrollada por Auspex y luego adquirida por Teva en 2015 [13] y aprobada por la FDA en 2017 como tratamiento para la corea asociada con la enfermedad de Huntington ; tiene una vida media más larga que la forma no deuterada de la tetrabenazina, que había sido aprobada anteriormente para el mismo uso. [14]

Deucravacitinib es un inhibidor de JAK deuterado [15] (específicamente, inhibidor de TYK2 ) [16] aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas . [17]

Concert Pharmaceuticals se centra en medicamentos deuterados para diversas afecciones. [18] [19] [20] Concert fue adquirida por Sun Pharma en marzo de 2023. [21]

La empresa Retrotope descubrió y ha estado desarrollando un ácido graso deuterado RT001 como tratamiento para enfermedades neurodegenerativas como la ataxia de Friedreich y la distrofia neuroaxonal infantil . Su premisa es que los ácidos grasos en las membranas celulares son una fuente de especies reactivas de oxígeno y las versiones deuteradas serán menos propensas a generarlas. [22] [23]

Poxel SA, una empresa biofarmacéutica francesa en fase clínica centrada en terapias para enfermedades metabólicas raras, está desarrollando PXL065 para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). La empresa adquirió PXL065 (el enantiómero ( R ) estabilizado con deuterio de la pioglitazona ) y una cartera de tiazolidinedionas deuteradas (TZD) de DeuteRx, LLC, en 2018, [24] y publicó los resultados positivos del ensayo de fase 2 en marzo de 2023. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Sanderson K (marzo de 2009). "Gran interés en las drogas pesadas". Nature . 458 (7236): 269. doi :10.1038/458269a. PMID  19295573. S2CID  4343676.
  2. ^ ab Katsnelson A (junio de 2013). "Los fármacos de alto rendimiento despiertan un gran interés entre los patrocinadores de la industria farmacéutica". Nature Medicine . 19 (6): 656. doi : 10.1038/nm0613-656 . PMID  23744136. S2CID  29789127.
  3. ^ abc Gant TG (mayo de 2014). "Uso de deuterio en el descubrimiento de fármacos: dejar la etiqueta en el fármaco". Journal of Medicinal Chemistry . 57 (9): 3595–3611. doi :10.1021/jm4007998. PMID  24294889.
  4. ^ Bartell LS, Roth EA, Hollowell CD, Kuchitsu K, Young Jr JE (abril de 1965). "Estudio de difracción de electrones de las estructuras de C 2 H 4 y C 2 D 4 ". The Journal of Chemical Physics . 42 (8): 2683–6. Código Bibliográfico :1965JChPh..42.2683B. doi :10.1063/1.1703223.
  5. ^ Meanwell NA (abril de 2011). "Sinopsis de algunas aplicaciones tácticas recientes de los bioisósteros en el diseño de fármacos". Journal of Medicinal Chemistry . 54 (8): 2529–2591. doi :10.1021/jm1013693. PMID  21413808.
  6. ^ "Los medicamentos que duran mucho tiempo prosperarán". The Economist . ISSN  0013-0613 . Consultado el 18 de septiembre de 2015 .
  7. ^ Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA (junio de 2019). "Aplicaciones del deuterio en la química medicinal". Revista de química medicinal . 62 (11): 5276–5297. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b01808. PMID  30640460. S2CID  58610901.
  8. ^ ab Liu JF, Harbeson SL, Brummel CL, Tung R, Silverman R, Doller D (2017). "Una década de deuteración en química medicinal". Tecnologías de plataforma en el descubrimiento y validación de fármacos . Informes anuales en química medicinal. Vol. 50. págs. 519–542. doi :10.1016/bs.armc.2017.08.010. ISBN 978-0-12-813069-8.
  9. ^ Foster AB (1985). "Efectos de los isótopos de deuterio en el metabolismo de fármacos y xenobióticos: implicaciones para el diseño de fármacos". Avances en la investigación de fármacos . 14 : 1–40.
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  11. ^ Timmins GS (octubre de 2014). "Fármacos deuterados: ¿dónde estamos ahora?". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 24 (10): 1067–1075. doi :10.1517/13543776.2014.943184. PMC 4579527. PMID  25069517 . 
  12. ^ Buteau KC (2009). "Medicamentos deuterados: ¿inesperadamente no obvios?" (PDF) . Revista de Derecho de Alta Tecnología . 10 (1): 22–73.
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  14. ^ Schmidt C (junio de 2017). "Primer fármaco deuterado aprobado". Nature Biotechnology . 35 (6): 493–494. doi :10.1038/nbt0617-493. PMID  28591114. S2CID  205269152.
  15. ^ Mullard, Asher (septiembre de 2022). "El primer fármaco deuterado de novo está a punto de ser aprobado". Nature Reviews Drug Discovery . 21 (9): 623–625. doi :10.1038/d41573-022-00139-6. PMID  35974147. S2CID  251623586.
  16. ^ Chimalakonda, A; Burke, J; Cheng, L; Catlett, I; Tagen, M; Zhao, Q; Patel, A; Shen, J; Girgis, IG; Banerjee, S; Throup, J (octubre de 2021). "Perfil de selectividad del inhibidor de la tirosina quinasa 2 deucravacitinib en comparación con los inhibidores de la quinasa Janus 1/2/3". Dermatología y terapia . 11 (5): 1763–1776. doi : 10.1007/s13555-021-00596-8 . PMC 8484413 . PMID  34471993. 
  17. ^ "La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprueba Sotyktu™ (deucravacitinib), tratamiento oral para adultos con psoriasis en placas de moderada a grave". Business Wire . 10 de septiembre de 2022 . Consultado el 10 de septiembre de 2022 .
  18. ^ "Entrevista con el fundador científico, presidente y director ejecutivo de Concert Pharmaceuticals, Inc. (CNCE)" (PDF) . The Wall Street Transcript . 2 de abril de 2015.
  19. ^ "Deudextrometorfano". AdisInsight . Consultado el 16 de febrero de 2017 .
  20. ^ Garde D (13 de febrero de 2014). "Las IPO de biotecnología continúan con la aria de $84 millones de Concert". FierceBiotech .
  21. ^ Pharma, Sun. "Sun Pharma completa la adquisición de Concert Pharmaceuticals". www.prnewswire.com . Consultado el 2 de marzo de 2024 .
  22. ^ Hamzelou J (13 de mayo de 2015). "Una píldora de grasa 'pesada' superprotectora puede ser la clave para la eterna juventud". New Scientist .
  23. ^ "RT 001". AdisInsight . Consultado el 15 de enero de 2018 .
  24. ^ ab "Poxel amplía su cartera de productos metabólicos a través de un acuerdo de adquisición estratégica con DeuteRx para DRX-065, un nuevo fármaco candidato en fase clínica para la EHNA, y otros programas". Poxel SA . 2018-08-30 . Consultado el 2023-05-23 .
  25. ^ ab Jacques, Vincent; Bolze, Sébastien; Hallakou-Bozec, Sophie; Czarnik, Anthony W.; Divakaruni, Ajit S.; Fouqueray, Pascale; Murphy, Anne N.; Van der Ploeg, Lex HT; DeWitt, Sheila (agosto de 2021). "La (R)-pioglitazona (PXL065) estabilizada con deuterio es responsable de la eficacia de la pioglitazona en la EHNA, pero muestra poca o ninguna actividad de PPARγ". Hepatology Communications . 5 (8): 1412–1425. doi :10.1002/hep4.1723. ISSN  2471-254X. PMC 8369945 . PMID  34430785. 
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  29. ^ "SP-3164, un nuevo degradador de proteínas de unión a Cereblon, muestra actividad en modelos de linfoma preclínico". ashpublications.org . Consultado el 23 de mayo de 2023 .

Lectura adicional

Las drogas pesadas están ganando impulso.