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DSC2

La desmocolina-2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen DSC2 . [5] [6] La desmocolina-2 es una proteína de tipo cadherina que funciona para unir células adyacentes en regiones especializadas conocidas como desmosomas . La desmocolina-2 se expresa ampliamente y es la única isoforma de desmocolina expresada en el músculo cardíaco , donde se localiza en los discos intercalados . Las mutaciones en DSC2 se han relacionado causalmente con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho . [7]

Estructura

La desmocolina-2 es una glicoproteína dependiente de calcio que es miembro de la subfamilia de la desmocolina de la superfamilia de las cadherinas . Se encontraron tres modificaciones postraduccionales diferentes ( N -glicosilaciones, O -manosilaciones y puentes disulfuro) en el dominio extracelular de la desmocolina-2. [8] Los miembros de la familia de la desmocolina están organizados como genes estrechamente vinculados en el cromosoma humano 18q 12.1. La DSC2 humana consta de más de 32 kb de ADN y tiene 17 exones , siendo el exón 16 empalmado alternativamente y codificando isoformas distintas . [9] La desmocolina-2 contiene cinco dominios extracelulares N-terminales , un dominio que abarca la transmembrana y una cola citoplasmática C-terminal . [9] La desmocolina-2 se une a los miembros de la familia de la desmogleína a través de una interacción dependiente del calcio con sus dominios extracelulares , [10] y a la placoglobina a través de su cola citoplasmática . [11] La desmocolina-2 se expresa de forma ubicua en los tejidos desmosómicos, como los epitelios de la piel, y es la única isoforma de desmocolina expresada en el músculo cardíaco humano , donde se localiza en los desmosomas dentro de los discos intercalados . [12]

Función

Las cadherinas desmosómicas, incluidos los miembros de la familia de la desmocolina y las desmogleínas, se encuentran en las uniones entre células de los desmosomas y son necesarias para la adhesión celular y la formación de desmosomas a través de interacciones con sus regiones de cadherina extracelulares . [13] Los desmosomas funcionan para anclar filamentos intermedios en sitios de fuerte adhesión, que sufren un alto estrés mecánico, como en el músculo cardíaco . [14] Las desmocolinas son componentes integrales de los desmosomas y los estudios han demostrado que, además de la resistencia a la tracción, las desmocolinas también funcionan como sensores moleculares y facilitadores de la transducción de señales . [15] Los estudios en pez cebra que expresan una desmocolina-2 mutante han arrojado luz sobre su función en el miocardio como un componente fundamental para la estructura y función normales del miocardio. La eliminación de la desmocolina-2 provocó malformaciones en las placas desmosómicas y bradicardia , dilatación de la cámara ventricular y reducción del acortamiento fraccional . [16]

Importancia clínica

Las mutaciones en DSC2 están asociadas con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC), [17] [16] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] incluidas las mutaciones con herencia recesiva . [25] [26] [27] Las mutaciones en DSC2 , así como otros genes desmosómicos , son frecuentes en pacientes con miocardiopatía dilatada avanzada que se someten a un trasplante cardíaco . [28]

Las características distintivas de la ARVC incluyen agrandamiento del ventrículo derecho , reemplazo de cardiomiocitos del ventrículo derecho con depósitos fibroadiposos, anomalías electrocardiográficas y arritmias . [29] [30] [31] [32] Las biopsias de pacientes con ARVC muestran consistentemente anomalías en los discos intercalados , con una disminución del número de desmosomas y ensanchamiento de los espacios intercelulares entre cardiomiocitos adyacentes, lo que sugiere que esta enfermedad es una enfermedad de los discos intercalados. [33] [34] Los estudios que investigan dos mutaciones heterocigotas de DSC2 han demostrado que ciertas mutaciones en la región N-terminal pueden modificar la localización subcelular de la desmocolina-2 desde la placa desmosómica hasta el citoplasma . [35]

Interacciones

Se ha demostrado que la desmocolina-2 interactúa con:

Modelos animales

Referencias

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Lectura adicional

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