malato + NAD(P) + → piruvato + NAD(P)H + H + + CO 2
piruvato + NADH + H + → lactato + NAD +
Compartimentación intracelular de la vía glutaminolítica.
Las reacciones de la vía glutaminolítica tienen lugar en parte en las mitocondrias y en cierta medida en el citosol (compárese con el esquema metabólico de la vía glutaminolítica).
Una importante fuente de energía en las células tumorales.
La glutaminolisis tiene lugar en todas las células en proliferación, [3] como linfocitos , timocitos , colonocitos, adipocitos y especialmente en las células tumorales . [1] La glutaminolisis se ha utilizado con fines terapéuticos. [4] En las células tumorales, el ciclo del ácido cítrico se trunca debido a una inhibición de la enzima aconitasa (EC 4.2.1.3) por altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS) [5] [6] La aconitasa cataliza la conversión de citrato en isocitrato . Por otro lado, las células tumorales sobreexpresan glutaminasa dependiente de fosfato y malato descarboxilasa dependiente de NAD(P), [7] [8] [9] [10] que, en combinación con los pasos de reacción restantes del ciclo del ácido cítrico de α- cetoglutarato a citrato imparte la posibilidad de una nueva vía de producción de energía, la degradación del aminoácido glutamina a glutamato, aspartato, piruvato CO 2 , lactato y citrato.
Además de la glucólisis en las células tumorales, la glutaminolisis es otro pilar principal para la producción de energía. Las altas concentraciones de glutamina extracelular estimulan el crecimiento tumoral y son esenciales para la transformación celular. [9] [11] Por otro lado, una reducción de glutamina se correlaciona con la diferenciación fenotípica y funcional de las células. [12]
Eficacia energética de la glutaminolisis en células tumorales.
tres ATP a la vez para el NADH + H + producido dentro de la reacción de α-cetoglutarato deshidrogenasa, la reacción de malato deshidrogenasa y la reacción de malato descarboxilasa.
Debido a las bajas actividades de glutamato deshidrogenasa y glutamato piruvato transaminasa, en las células tumorales la conversión de glutamato en alfa-cetoglutarato se realiza principalmente a través de la glutamato oxaloacetato transaminasa. [13]
Ventajas de la glutaminolisis en células tumorales
La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma y una fuente de energía adicional en las células tumorales, especialmente cuando la producción de energía glicolítica es baja debido a una gran cantidad de la forma dimérica de M2-PK .
La glutamina y sus productos de degradación, glutamato y aspartato, son precursores de la síntesis de ácidos nucleicos y serina .
La glutaminolisis es insensible a altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS). [14]
Debido al truncamiento del ciclo del ácido cítrico, la cantidad de acetil-CoA infiltrada en el ciclo del ácido cítrico es baja y el acetil-CoA está disponible para la síntesis de novo de ácidos grasos y colesterol . Los ácidos grasos pueden usarse para la síntesis de fosfolípidos o pueden liberarse. [15]
Los ácidos grasos representan un vehículo eficaz de almacenamiento de hidrógeno. Por lo tanto, la liberación de ácidos grasos es una forma eficaz de eliminar el hidrógeno citosólico producido en la reacción glicolítica de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH; EC 1.2.1.9). [dieciséis]
El glutamato y los ácidos grasos son inmunosupresores. La liberación de ambos metabolitos puede proteger a las células tumorales de los ataques inmunológicos. [17] [18] [19]
Se ha discutido que la reserva de glutamato puede impulsar la absorción endergónica de otros aminoácidos por parte del sistema ASC. [8]
La glutamina se puede convertir en citrato sin producción de NADH, desacoplando la producción de NADH de la biosíntesis. [3]
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