Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
CYP2R1 es el citocromo P450 2R1 , una enzima que es la principal vitamina D 25-hidroxilasa . [5] [6] En humanos está codificado por el gen CYP2R1 ubicado en el cromosoma 11p15.2. [7] Se expresa en el retículo endoplasmático del hígado , donde realiza el primer paso en la activación de la vitamina D al catalizar la formación de 25-hidroxivitamina D. [8]
La actividad de la vitamina D 25-hidroxilasa también la poseen algunas otras enzimas del citocromo P450, en particular la CYP27A1 , que se encuentra en las mitocondrias . [8] [9]
Función
CYP2R1 es miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . [10] Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. [10]
CYP2R1 está presente en el retículo endoplásmico del hígado (la fracción microsomal ). Tiene actividad 25-hidroxilasa, que convierte el colecalciferol (vitamina D 3 ) en calcifediol (25-hidroxivitamina D 3 , también conocida como calcidiol), la principal forma circulatoria de la vitamina. [8] [9] CYP2R1 también hidroxilará el ergocalciferol (vitamina D 2 ), derivado de fuentes dietéticas, en 25-hidroxivitamina D 2 (ercalcidiol). [8] Estas formas 25-hidroxiladas de vitamina D, conocidas en conjunto como 25(OH)D, se unen fuertemente a la proteína fijadora de vitamina D en la sangre y son las principales formas circulantes de vitamina D. Por lo general, se miden para determinar el nivel de vitamina D de una persona. estado de vitamina D y establecer una deficiencia de vitamina D. [11]
La conversión de vitamina D, especialmente colecalciferol, en 25(OH)D (calcifediol) es uno de los pasos clave en el sistema hormonal de la vitamina D. Anteriormente se pensaba que la actividad enzimática CYP2R1 que lograba este proceso se expresaba constitutivamente y era estable, de modo que la 25(OH)D sérica era una medida del suministro de vitamina D. [9]
Ahora se sabe que CYP2R1 está regulado, y las variaciones en la expresión y actividad de CYP2R1 afectan la 25(OH)D circulante. [9] Se han encontrado niveles bajos de actividad de CYP2R1 después de un ayuno de 24 horas , en obesidad , diabetes tipo 1 y tipo 2 [12] y disminuyen con glucocorticoides como la dexametasona . [9] Se sabe que estas afecciones están relacionadas con niveles bajos de 25 (OH) D en sangre, donde incluso grandes dosis de vitamina D pueden no producir una mejora, lo que puede explicarse porque las actividades enzimáticas son bajas. [9]
Variaciones polimórficas enCYP2R1
Las variaciones polimórficas en el gen CYP2R1 tienen el mayor efecto sobre las concentraciones séricas individuales de 25(OH)D en comparación con otras variaciones genéticas. [13] Una mutación heredada en el gen CYP2R1 L99P, que resulta en la sustitución de un residuo de leucina por una prolina en el codón 99, elimina la actividad enzimática y se asocia con el raquitismo tipo IB dependiente de vitamina D. Otra variante es K242N, donde la lisina en la posición 242 se sustituye por asparagina , dando un fenotipo similar. [14] Los síntomas son niveles circulantes bajos de 25 (OH) D y síntomas clásicos de deficiencia de vitamina D. [5] [15]
Mapa de ruta interactivo
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Estudios en ratones
Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función CYP2R1. Se han generado ratones con inactivación de Cyp2r1 y tanto de Cyp2r1 como de Cyp27a1 . [16] Se generó una línea de ratón knockout condicional llamada Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsi y los animales se sometieron a una evaluación fenotípica estandarizada . [17] [18]
Referencias
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