La ciclopamina (11-deoxojervina) es un alcaloide esteroide natural . Es un componente teratogénico del lirio de maíz ( Veratrum californicum ), que cuando se consume durante la gestación se ha demostrado que induce defectos de nacimiento, incluido el desarrollo de un solo ojo ( ciclopía ) en la descendencia. [1] La molécula recibió su nombre de este efecto, que fue observado originalmente por los criadores de corderos de Idaho en 1957 después de que sus rebaños dieron a luz a corderos ciclópticos. Luego tomó más de una década identificar al lirio de maíz como el culpable. [2] Trabajos posteriores sugirieron que los diferentes patrones de lluvia habían cambiado los comportamientos de pastoreo, lo que llevó a una mayor cantidad de lirio de maíz para ser ingerida por ovejas preñadas. [3] La ciclopamina interrumpe la vía de señalización del erizo sónico , fundamental en el desarrollo temprano, y en última instancia causa defectos de nacimiento.
En 1957, los ganaderos de ovejas de Idaho se pusieron en contacto con el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) después de que sus ovejas dieran a luz a corderos con una singular deformidad ocular fatal. Después de recolectar flora local y dársela de comer a ratones, los científicos del USDA se esforzaron por recrear la ciclopía . Después de una década de prueba y error, se encontraron con lirios de maíz silvestres y aconsejaron a los ganaderos que evitaran los lirios de maíz. La ciclopamina fue descubierta como uno de los tres alcaloides esteroides aislados de Veratrum californicum y recibió su nombre por sus efectos en los embriones de oveja. Cuatro décadas después, un equipo dirigido por el profesor Phillip Beachy relacionó el efecto de la ciclopamina con el gen sonic hedgehog. La ciclopía se indujo al silenciar el gen sonic hedgehog, lo que sugiere que la ciclopamina actuó a través de un mecanismo similar. [2]
La ciclopamina consta de seis anillos, incluido un esqueleto homosteroide C- nor -D unido a un sistema octahidrofuro[3,2- b ]piridina a través de un espirocentro. La molécula contiene diez centros quirales, seis de los cuales se encuentran en las uniones de los anillos.
Se encontró que las especies de Veratrum contenían cinco familias relacionadas de alcaloides: (1) alcaloides de solanidina , (2) alcaloides de verazina, (3) alcaloides de veratramina , (4) alcaloides de jervina y (5) alcaloides de cevanina, cada uno de los cuales tiene el colesterol como precursor común.
En su biosíntesis propuesta, la ciclopamina tiene como precursor a la solanidina, lo cual se determinó a través de estudios iniciales que aislaron alcaloides de Veratrum californium y los introdujeron en embriones de ovejas.
Considerando su formación in vivo , el tratamiento de ciclopamina con ácido clorhídrico diluido (0,5%) a 38 °C conduce a la formación de veratramina [4] - condiciones similares a las del ácido gástrico. [5] La veratramina es altamente tóxica, actuando a través de la excitación del sistema nervioso central causando convulsiones - de manera similar a la serotonina . [6] Se propone que el mecanismo para la formación de veratramina a partir de ciclopamina tiene lugar a través de la escisión del enlace carbono-oxígeno espirocíclico en el anillo de THF, que a través de la eliminación conduce a la formación de un doble enlace. Permitido por la fuerte fuerza impulsora proporcionada por la aromatización, finalmente se forma un anillo de benceno.
Estudios posteriores también demostraron que la jervina podía degradarse a ciclopamina a través de una reducción de Wolff-Kishner , lo que sirvió como evidencia de la estructura de la ciclopamina. [6]
La ciclopamina afecta el desarrollo embrionario al interrumpir la vía Sonic Hedgehog (Shh).
En un desarrollo sano, el gen Shh codifica proteínas Shh. Estas proteínas tienen una alta afinidad por la proteína de membrana superficial patched . Al unirse, las proteínas Shh inhiben a patched. Con la proteína patch inhibida, otra proteína de membrana superficial smoothened puede indicar otras cascadas que afectan el desarrollo.
La ciclopamina tiene una alta afinidad por el smoothened y, al unirse, inhibe la señal. Aunque Shh puede inhibir a Patched, Smoothened no puede enviar señales en presencia de ciclopamina y, por lo tanto, la vía se interrumpe. [2]
La ciclopamina causa la forma más avanzada de holoprosencefalia . Debido a que bloquea la señalización Shh, el cerebro embrionario ya no se divide en lóbulos (se vuelve alobar). Por lo tanto, solo se desarrolla una pista óptica, de ahí el ojo ciclóptico (singular). Además, esta enfermedad es mortal y actualmente no tiene cura. [7]
Se puede imaginar que la mitad del cerebro sano no se divide, sino que crece y se asemeja al cerebro alobar. Esto ocurre en casos de intoxicación por ciclopamina. Esta malformación es siempre mortal, y vale la pena señalar que existen casos menores de holoprosencefalia que no siempre son mortales. Sin embargo, la intoxicación embrionaria por ciclopamina causa los casos más extremos y, por lo tanto, mortales. [3]
Actualmente, se está investigando la ciclopamina como agente de tratamiento en el carcinoma de células basales , el meduloblastoma y el rabdomiosarcoma (tumores que suelen ser resultado de una actividad excesiva de Shh), [8] el glioblastoma y como agente de tratamiento para el mieloma múltiple . Los estudios de cánceres epiteliales han demostrado que las células tumorales secretan el ligando Shh para indicar la producción de factores de crecimiento adyacentes por las células del estroma , lo que conduce a la angiogénesis , la proliferación de células tumorales y la supervivencia de las células tumorales. [3] [6]
Teniendo esto en mente, se puede imaginar la ciclopamina como una forma de atenuar el mecanismo del cáncer. Sin embargo, si bien se ha demostrado que la ciclopamina inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratones, nunca alcanzó un potencial terapéutico ya que causó muchos efectos secundarios, incluida la pérdida de peso, la deshidratación y la muerte en los modelos de ratones. [6] [3]
La FDA aprobó dos análogos funcionales de la ciclopamina: vismodegib en 2012 y sonidegib en 2015. Vismodegib fue el primer fármaco de la vía Shh aprobado para el tratamiento del cáncer. [9]
El vismodegib fue diseñado para tener en cuenta los enlaces de hidrógeno con el receptor Smoothened y para superar los problemas de solubilidad de la ciclopamina (mediante la inclusión del átomo de cloro). Los enlaces de hidrógeno se forman en dos sitios: como donante en un residuo de tirosina y como aceptor en un residuo de arginina. Si bien el grupo aceptor de enlaces de hidrógeno tiene mayor impacto, tener ambos hace que la unión sea más fuerte. [9]
