La asprosina es una hormona proteica producida por los mamíferos en los tejidos ( adiposos blancos ) que estimula al hígado para que libere glucosa al torrente sanguíneo. La asprosina está codificada por el gen FBN1 como parte de la proteína profibrilina y se libera del extremo C de esta última mediante proteólisis específica . En el hígado, la asprosina activa la liberación rápida de glucosa a través de una vía dependiente del monofosfato de adenosina cíclico ( AMPc ) . [1]
La asprosina fue identificada por primera vez por el Dr. Atul Chopra y sus compañeros de trabajo en la Facultad de Medicina de Baylor como un producto de escisión C-terminal de la profibrilina, producto del gen FBN1 . Encontraron mutaciones en el gen FBN1 en dos pacientes con lipodistrofia parcial congénita y apariencia progeroide . [1] [2] Las dos pacientes eran Lizzie Velasquez y Abby Solomon. [3] [4] Se observó que los truncamientos de la proteína FBN1 en estos pacientes tenían dos consecuencias para la producción de proteínas: una proteína fibrilina mutante/truncada y niveles plasmáticos muy bajos de asprosina (debido a un efecto negativo dominante postulado ). [1] [5] [6] Desde entonces, la afección se ha denominado síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia o síndrome progeroide neonatal (NPS). [7]
El mecanismo de la asprosina comienza con la escisión de la profibrilina. Si bien se desconoce en gran medida la ubicación celular específica de la escisión de la profibrilina, se especula que ocurre entre la red trans-Golgi y la superficie celular, o tras la secreción de fibrilina-1 . Furin escinde la asprosina en el motivo RCK/RR en el dominio C-terminal . Este evento de escisión es importante porque es necesario para la incorporación de fibrilina-1 a la matriz extracelular. Dado que la furina se expresa en una gran cantidad de líneas celulares y tejidos, la presencia o falta de esta enzima no limita las posibles ubicaciones de la secreción de asprosina.
La evidencia sugiere que la asprosina se secreta a partir del tejido adiposo blanco , que representa del 5 al 50% del peso corporal humano y ya se sabe que secreta adipocinas como la leptina y la adiponectina . Si bien FBN1 se expresa en muchos tejidos, su expresión más alta tanto en humanos como en ratones se produce en el tejido adiposo blanco. Sin embargo, dado que FBN1 (y, por tanto, la asprosina) se expresa ampliamente en muchos tejidos humanos, es probable que el tejido adiposo blanco no sea la única fuente de asprosina plasmática. Ha habido evidencia que conecta la secreción de asprosina a partir de fibroblastos dérmicos humanos de tipo salvaje, lo que sugiere que puede secretarse a través de la piel. [1] También se descubrió que las células β pancreáticas MIN6 y los islotes primarios humanos que contienen células β secretan asprosina y que la secreción es inducida por palmitato de una manera dependiente de la dosis. [8] También se ha detectado asprosina en muestras de saliva.
Una vez en la circulación, la asprosina se dirige al hígado y al cerebro.
El hígado almacena el exceso de glucosa en forma de glucógeno después de una comida, en respuesta a la insulina . Entre comidas (o durante el ayuno), se estimula al hígado para que descomponga este glucógeno para liberar glucosa ( glucogenólisis ) y también sintetiza nueva glucosa ( gluconeogénesis ); Esta glucosa se libera en el torrente sanguíneo para mantener el funcionamiento normal del cerebro y otros órganos que queman glucosa para obtener energía. La glucogenólisis y la gluconeogénesis son estimuladas por hormonas como el glucagón que activan la vía del AMP cíclico en los hepatocitos del hígado, y este AMPc promueve la activación de enzimas metabólicas que conducen a la producción y liberación de glucosa; La asprosina parece utilizar este mismo sistema de control. [9] [10]
Se informó que la asprosina estimula la liberación de glucosa de los hepatocitos, y se ha informado que los niveles plasmáticos de asprosina en ratones obesos alimentados con alto contenido de grasas casi se duplican. [1] Sin embargo, en un estudio realizado en 2019, un grupo de replicación farmacéutica informó su incapacidad para replicar estas dos observaciones clave utilizando múltiples formas de asprosina recombinante, lo que sugiere que los problemas con la pureza del reactivo pueden haber sido responsables del efecto observado en el estudio inicial de asprosina. . [11] Sin embargo, un tercer grupo informó en 2019 que habían identificado el receptor de asprosina, un GPCR de la familia de receptores olfativos expresado en hepatocitos hepáticos , y demostró que los niveles plasmáticos de asprosina aumentaban con el ayuno y una dieta rica en grasas, y que la asprosina estimulaba la liberación de glucosa. en ratones normales (confirmando así el estudio original), pero que los ratones que carecían de este receptor no podían responder a la asprosina liberando glucosa. [12] El receptor hepático de asprosina es OR4M1. Desde entonces, tres estudios adicionales han confirmado la función glucogénica de la asprosina. [13] [14] [15]
La asprosina también puede salir del torrente sanguíneo y cruzar la barrera hematoencefálica para funcionar en el cerebro. El primer indicio de que la asprosina era en realidad una proteína del líquido cefalorraquídeo (LCR), además de ser una proteína plasmática, fue la observación de asprosina en el LCR de ratas en concentraciones de 5 a 10 veces menores que en el plasma. Además, la asprosina introducida por vía intravenosa mostró una capacidad espectacular para cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en el LCR. [2]
Un mecanismo central de regulación del apetito es a través de neuronas orexigénicas AgRP y neuronas anorexigénicas POMC en el núcleo arqueado del hipotálamo . La asprosina activa directamente las neuronas orexigénicas AgRP y, utilizando el neurotransmisor GABA, inhibe indirectamente las neuronas anorexigénicas POMC. [2]
Los efectos orexigénicos de la asprosina están mediados por la unión al receptor delta de la proteína tirosina fosfatasa ( PTPRD ). [16] La ablación genética de PTPRD produce delgadez extrema y pérdida de apetito. Más específicamente, la resistencia a la obesidad inducida por la dieta puede ocurrir mediante la pérdida de PTPRD en las neuronas AgRP . Cuando la asprosina se une a PTPRD, esto conduce a la desfosforilación y desactivación de Stat3. PTPRD se expresa altamente en todo el cerebro, especialmente en el cerebelo y el hemisferio cerebeloso. PTPRD también se expresa altamente en las arterias coronarias, la aorta y los ovarios.
La asprosina es una hormona proteica, pero es única en su generación como producto de escisión C-terminal de una proteína de matriz extracelular grande. Por tanto, se ha postulado que pertenece a una nueva subclase de hormonas proteicas: las caudaminas. Se ha incluido en esta subclase junto con las hormonas: endostatina , endotrofina y placensina. [17] Los miembros de esta clase se derivan de un evento de escisión que también genera una proteína no hormonal mucho más grande, funcionalmente no relacionada. La subclase recibió el nombre de caudamins, de la palabra latina cauda que significa "cola".
La obesidad se caracteriza por un aumento general de la adiposidad y, dado que la asprosina es secretada por el tejido adiposo, no es sorprendente que tanto los humanos como los ratones obesos muestren niveles patológicamente elevados de asprosina en comparación con los sujetos de control. Los pacientes que presentan resistencia a la insulina y obesidad tienen niveles séricos elevados de asprosina, [1] y las pacientes con síndrome de ovario poliquístico tienen niveles séricos particularmente altos. [18] Los pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica para bajar de peso muestran niveles reducidos de asprosina en suero después de la cirugía. [19]
Por lo tanto, la hiperfagia inducida por asprosina y la producción de glucosa hepática podrían ser mecanismos que impulsen el desarrollo del síndrome metabólico. [20]
La fibrilina-1 es importante para la formación de fibras elásticas en los tejidos conectivos y los pacientes con mutaciones en el gen FBN1 presentan síndrome de Marfan . [21] Las personas con síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia (MPL) tienen deficiencia de asprosina debido a mutaciones que afectan el extremo carboxi de la proteína profibrilina-1 y su procesamiento en fibrilina-1 y asprosina. [1] [22]
En una prueba de agotamiento farmacológico de asprosina en animales , los resultados preliminares plantearon la posibilidad de su uso, terapéuticamente, en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad . [23] Por ejemplo, Chopra y sus compañeros de trabajo observaron que cuando se inyectaban anticuerpos dirigidos a la asprosina en ratones diabéticos, los niveles de glucosa e insulina en sangre mejoraban. [ 15]
Mishra y sus colegas han demostrado que los mAb anti-asprosina ( anticuerpo monoclonal ) son una terapia de doble efecto que se dirige a los dos pilares clave del síndrome metabólico: la sobrenutrición y la carga de glucosa plasmática. Específicamente, se ha demostrado que los mAb anti-asprosina reducen la glucosa en sangre, el apetito y el peso corporal en varios modelos ambientales y genéticos de síndrome metabólico. Estos hallazgos han llevado a un esfuerzo para optimizar y desarrollar mAb anti-asprosina de grado clínico para su uso en humanos. [24]
También se ha informado que la asprosina cruza la barrera hematoencefálica para regular las neuronas en el hipotálamo del cerebro que regulan el hambre y la saciedad , y la inhibición de la asprosina en ratones obesos redujo la alimentación y provocó una disminución del peso corporal. [2] [25]