La ARNasa MRP (también llamada RMRP ) es una ribonucleoproteína enzimáticamente activa con dos funciones distintas en los eucariotas . La ARNasa MRP significa ARNasa para el procesamiento del ARN mitocondrial. En las mitocondrias , desempeña una función directa en el inicio de la replicación del ADN mitocondrial . En el núcleo , está involucrada en el procesamiento del ARNr precursor, donde escinde el espaciador transcrito interno 1 entre los ARNr 18S y 5.8S. [1] A pesar de sus funciones distintas, se ha demostrado que la ARNasa MRP está relacionada evolutivamente con la ARNasa P. Al igual que la ARNasa P eucariota, la ARNasa MRP no es catalíticamente activa sin subunidades proteicas asociadas . [2]
Las mutaciones en el componente ARN de la ARNasa MRP causan hipoplasia de cartílago y pelo , una enfermedad humana pleiotrópica . La responsable de esta enfermedad es una mutación en el gen ARN de la ARNasa MRP (RMRP), un gen ARN no codificante. El RMRP fue el primer gen ARN nuclear no codificante que se descubrió que causaba enfermedad. [3]
La ARNasa MRP y su papel en el procesamiento del pre-ARNr se han estudiado previamente en células de levadura. Se ha demostrado que la ARNasa MRP escinde un espaciador transcrito interno , específicamente ITS1 en el sitio específico A3 del precursor del ARNr, lo que conduce, después de un recorte adicional, a la formación del extremo 5' maduro del ARNr 5.8S . Datos recientes que se han recopilado utilizando varios mutantes de ARNasa MRP sensibles a la temperatura que mostraron que la inactivación de la ARNasa MRP conduce a una reducción severa de la abundancia de todos los intermediarios tempranos en la vía típica de procesamiento del ARNr. Sin embargo, la transcripción del precursor del ARNr no se ve afectada, lo que sugiere que la ARNasa MRP desempeña un papel clave en el procesamiento del ARNr más allá de la escisión del sitio A3 en ITS1. Investigaciones posteriores en la ARNasa MRP de células de levadura han demostrado un papel potencial en la regulación del ciclo celular. Las mutaciones de la ARNasa MRP provocaron una segregación incorrecta de plásmidos y causaron un retraso del ciclo celular al final de la mitosis , seguido de una acumulación de la proteína ciclina B2 (CLB2) (resultante de una mayor concentración de ARNm de CLB2 que codifica la proteína CLB2). La ARNasa MRP también demostró la capacidad de escisión del 5′-UTR del ARNm de CLB2 que permite una rápida degradación de 5′ a 3′ por XRN1 , una enzima exorribonucleasa . [4]
La ARNasa P y la ARNasa MRP son complejos de ribonucleoproteína que son importantes en el procesamiento del ARN . Ambas subunidades tienen una región helicoidal P4 altamente conservada, que es un tipo de estructura terciaria de ácido nucleico . Esta región es necesaria para la función catalítica y es probablemente una parte importante del sitio activo de la enzima . La ARNasa P se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas y escinde un pre-ARNt para generar el extremo 5' maduro del ARNt . La ARNasa MRP se encuentra solo en eucariotas y está involucrada en el procesamiento del ARNr, que es la conversión del ARN prerribosómico en ARNr maduro a través del empalme, las modificaciones y la escisión. El mecanismo exacto se describe anteriormente. [5]
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Estas dos ribonucleasas probablemente están relacionadas evolutivamente a través de un ancestro común, ya que tienen subunidades proteicas comunes y pueden plegarse en estructuras secundarias muy similares . Hay muchas regiones conservadas en estas dos ribonucleasas . Las secuencias de los genes CR-I, CR-V y CR-IV en el dominio 1 de la región helicoidal P4 están conservadas, siendo la secuencia de consenso en CR-IV AGNNNNA para la ARNasa P y AGNNA para la ARNasa MRP. CR-II y CR-III también están conservadas en el dominio 2 del ARN P. La hélice P3 también está conservada en ambas ribonucleasas en todos los eucariotas, pero la función de esta hélice aún no está clara. Estas regiones conservadas son evidencia de la estrecha relación filogenética entre estos dos importantes complejos de ribonucleoproteínas. [5]
La displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH), la displasia anauxética (AD), la displasia cifomélica (KD) y el síndrome de Omenn (OS) son enfermedades asociadas con la actividad de la ARNasa MRP mutada y (o) disfuncional, de ahí el gen RMRP.
Las mutaciones en el componente ARN de la ARNasa MRP causan hipoplasia de cartílago y pelo (CHH), una enfermedad humana pleiotrópica . Se han identificado dos categorías de mutaciones que involucran a la ARNasa MRP en pacientes con CHH. El primer tipo es cuando se produce una inserción , duplicación o triplicación en el promotor del gen de la ARNasa MRP entre la caja TATA y el sitio de inicio de la transcripción. Esto hace que el inicio de la ARNasa MRP sea lento o que no se produzca en absoluto. La segunda categoría consiste en mutaciones que se encuentran en el ARN transcrito elaborado por la ARNasa MRP. Se ha identificado que los pacientes con CHH tienen más de 70 mutaciones diferentes en la transcripción del ARN elaborada por la ARNasa MRP, mientras que se han identificado alrededor de 30 mutaciones distintas en la región promotora del gen de la ARNasa MRP. La mayoría de los pacientes con CHH presentan una combinación de una mutación del promotor en un alelo junto con una mutación del ARN de la ARNasa MRP en el otro alelo, o una combinación de dos mutaciones del ARN de la ARNasa MRP en ambos alelos. El hecho de que no haya a menudo una mutación en la región promotora en ambos alelos muestra la letalidad de no tener presente este ARN que es transcrito por la ARNasa MRP. [6] [7] [8]
Los pacientes con displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH) no pueden producir estructuras tubulares nuevas y normales en las metáfisis de los huesos largos. Por lo tanto, las personas diagnosticadas con MDWH tienden a tener huesos largos porosos y expandidos. La mutación ocurre en el gen RMRP en MDWH; la inserción común es (-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC) en el alelo paterno y una mutación puntual 218A→G ocurre en el alelo materno. Es muy probable que la MDWH sea una variante de CHH. Son iguales en el sentido de que ambas muestran baja estatura. Algunos de los mismos genes involucrados en las mutaciones en CHH son los mismos genes que están mutados en MDWH. [9] Estas dos enfermedades difieren en que la MDWH carece de inmunodeficiencia y otras características esqueléticas que se encuentran en los pacientes con CHH. [3]
La EA es una displasia espondilometaepifisaria autosómica recesiva que se caracteriza típicamente por una aparición temprana (prenatal) de estatura extremadamente baja y adultos que no suelen superar los 85 cm de altura. Una cantidad de dientes inferior a la normal y un ligero retraso mental también son típicos de la EA. Las mutaciones asociadas son una mutación de inserción homocigótica y dos mutaciones heterocigotas compuestas. [3] Las mutaciones en la región reguladora 5' del promotor se han asociado con esta grave enfermedad esquelética. Otros nombres utilizados para describir esta afección son displasia espondilometaepifisaria, tipo anauxético, displasia espondilometaepifisaria, tipo Menger. [10]
La enfermedad de Parkinson es una forma de enanismo de miembros cortos. Las características de la enfermedad de Parkinson son el arqueamiento de los huesos largos, la dismorfia, las vértebras aplanadas y las costillas cortas. El arqueamiento femoral es la característica diagnóstica distintiva de la enfermedad de Parkinson. Se han descubierto nuevas mutaciones en el gen RMRP de un solo paciente con enfermedad de Parkinson, específicamente, una mutación (inserción) de T en el alelo paterno 194-195 y una mutación puntual 63C-->T del alelo materno. Al igual que con el síndrome de Osteopatía, el gen MSRP no se ha vinculado estrictamente con las enfermedades, pero la investigación actual sugiere que el gen MSRP es un factor. La enfermedad de Parkinson se ha observado en muy pocos pacientes, pero esta enfermedad subletal sigue siendo relevante para las discusiones sobre las distintas manifestaciones de la enfermedad de cambios mínimos . La enfermedad de Parkinson es bastante similar a varias formas de enfermedad de cambios mínimos en el sentido de que presenta una combinación de inmunodeficiencia y anemia aplásica. [3]
El síndrome de Omenn (OS) es una enfermedad de inmunodeficiencia grave, caracterizada principalmente por eritrodermia escamosa y enrojecimiento intenso de la piel. El OS también suele ir acompañado de agrandamiento de los tejidos linfoides, diarrea prolongada, retraso del crecimiento y eosinofilia . Las secuencias genéticas de las personas con OS revelan tres mutaciones nuevas en el gen RMRP, lo que sugiere un vínculo con el gen RMRP, pero se están realizando investigaciones para determinar mejor la causa del OS. En este momento, solo existe un tratamiento para el OS, que es el trasplante de médula ósea. Si no se realiza ningún tratamiento, el OS es bastante mortal y provoca la muerte en la infancia. Los pacientes con OS son inmunodeficientes , lo que significa que su sistema inmunológico está comprometido y no puede combatir adecuadamente las infecciones, lo que da lugar a enfermedades secundarias graves. [3]