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PCSK9

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en humanos en el cromosoma 1. [5] Es el noveno miembro de la familia de proteínas proproteína convertasa que activan otras proteínas. [ 6] Se encuentran genes similares ( ortólogos ) en muchas especies. Al igual que con muchas proteínas, la PCSK9 está inactiva cuando se sintetiza por primera vez, porque una sección de las cadenas de péptidos bloquea su actividad; las proproteínas convertasas eliminan esa sección para activar la enzima. [7] El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [8]

La PCSK9 se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [9] La PCSK9 se une y degrada el receptor de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL), que normalmente transportan de 3000 a 6000 moléculas de grasa (incluido el colesterol ) por partícula, dentro del líquido extracelular . El receptor de LDL (LDLR), en el hígado y otras membranas celulares, se une e inicia la ingestión de partículas de LDL del líquido extracelular hacia las células y dirige el complejo a los lisosomas para su destrucción. Si se bloquea la PCSK9, el complejo LDL-LDLR se separa durante el tráfico, y la LDL se digiere en el lisosoma, pero las LDLR se reciclan de nuevo a la superficie celular y, por lo tanto, pueden eliminar partículas de LDL adicionales del líquido extracelular. [10] [11] Por lo tanto, el bloqueo de la PCSK9 puede reducir las concentraciones de partículas de LDL en sangre. [12] [13]

La PCSK9 tiene importancia médica porque actúa en la homeostasis de las lipoproteínas . Los agentes que bloquean la PCSK9 pueden reducir las concentraciones de partículas LDL. Los dos primeros inhibidores de la PCSK9, alirocumab y evolocumab , fueron aprobados como inyecciones una vez cada dos semanas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en 2015 para reducir las concentraciones de partículas LDL cuando las estatinas y otros medicamentos no eran lo suficientemente eficaces o se toleraban mal. El costo de estos nuevos medicamentos, a partir de 2015 , era de $ 14,000 por año al por menor; algunos consideran que su relación costo-eficacia no está clara. [14] Si bien muchos médicos recetan estos medicamentos, los proveedores de seguros a menudo niegan el pago de las recetas. [15] [16] [17] Como resultado, los fabricantes farmacéuticos redujeron los precios de estos medicamentos. [18]

Historia

En febrero de 2003, Nabil Seidah y Jae Byun, un científico del Instituto de Investigación Clínica de Montreal en Canadá, descubrieron una nueva proproteína convertasa humana , cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma 1. [ 19] Mientras tanto, un laboratorio dirigido por Catherine Boileau en el Hospital Necker-Enfants Malades en París había estado siguiendo a familias con hipercolesterolemia familiar , una condición genética que, en el 90% de los casos causa enfermedad de la arteria coronaria (estudio FRAMINGHAM) y en el 60% de los casos puede conducir a una muerte temprana; [20] habían identificado una mutación en el cromosoma 1 portada por algunas de estas familias, pero no habían podido identificar el gen relevante. Los laboratorios se reunieron y a finales de año publicaron su trabajo, vinculando las mutaciones en el gen, ahora identificado como PCSK9, a la condición. [21] [19] En su artículo, especularon que las mutaciones podrían hacer que el gen fuera hiperactivo. Ese mismo año, investigadores de la Universidad Rockefeller y de la Universidad de Texas Southwestern habían descubierto la misma proteína en ratones, y habían elaborado la nueva vía que regula el colesterol LDL en la que está implicada la PCSK9, y pronto quedó claro que las mutaciones identificadas en Francia conducían a una actividad excesiva de la PCSK9, y por tanto a una eliminación excesiva del receptor de LDL, dejando a las personas portadoras de las mutaciones con demasiado colesterol LDL. [19] Mientras tanto, Helen H. Hobbs y Jonathan Cohen de la UT-Southwestern habían estado estudiando a personas con colesterol muy alto y muy bajo, y habían estado recogiendo muestras de ADN. [22] Con el nuevo conocimiento sobre el papel de la PCSK9 y su ubicación en el genoma, secuenciaron la región relevante del cromosoma 1 en personas con colesterol muy bajo y encontraron mutaciones sin sentido en el gen, validando así la PCSK9 como un objetivo biológico para el descubrimiento de fármacos . [19] [23]

En julio de 2015, la FDA aprobó los primeros medicamentos inhibidores de PCSK9 para uso médico. [24]

Estructura

Gene

El gen PCSK9 reside en el cromosoma 1 en la banda 1p32.3 [25] e incluye 15 exones . [26] Este gen produce dos isoformas a través del empalme alternativo . [27] : Secuencia e isoforma 

Proteína

Estructura cristalina de PCSK9 ( PDB : 2P4E ) [28]

PCSK9 es un miembro de la familia de peptidasas S8 . [27] : Familia y dominios 

La estructura resuelta de PCSK9 revela cuatro componentes principales en la proteína preprocesada: el péptido señal ( residuos 1-30); el prodominio N-terminal (residuos 31-152); el dominio catalítico (residuos 153-425); y el dominio C-terminal (residuos 426-692), que se divide en tres módulos. [29] El prodominio N-terminal tiene una estructura cristalina flexible y es responsable de regular la función de PCSK9 al interactuar con y bloquear el dominio catalítico, que de otra manera se une al dominio de repetición similar al factor de crecimiento epidérmico A (EGF-A) del LDLR. [29] [30] [31] Si bien estudios previos indicaron que el dominio C-terminal no estaba involucrado en la unión de LDLR, [32] [33] un estudio reciente de Du et al. demostró que el dominio C-terminal se une a LDLR. [29] La secreción de PCSK9 depende en gran medida de la autoescisión del péptido señal y del prodominio N-terminal, aunque el prodominio N-terminal conserva su asociación con el dominio catalítico. En particular, los residuos 61-70 en el prodominio N-terminal son cruciales para su autoprocesamiento. [29]

Función

Síntesis

La PCSK9 se sintetiza como un zimógeno soluble que sufre un procesamiento intramolecular autocatalítico en el retículo endoplásmico . [7] Se expresa principalmente en el hígado, el intestino, los riñones, la piel y el sistema nervioso central. [34] Después de ser procesada en el RE, la PCSK9 se co-localiza con la proteína sortilina en su camino a través del complejo de Golgi y trans-Golgi. Se propone que una interacción PCSK9-sortilina es necesaria para la secreción celular de PCSK9. [35] En humanos sanos, los niveles plasmáticos de PCSK9 se correlacionan directamente con los niveles plasmáticos de sortilina, siguiendo un ritmo diurno similar a la síntesis de colesterol. [36] [37] La ​​concentración plasmática de PCSK9 es mayor en mujeres en comparación con los hombres, y las concentraciones de PCSK9 disminuyen con la edad en los hombres pero aumentan en las mujeres, lo que sugiere que el nivel de estrógeno probablemente juega un papel. [38] [39] La expresión del gen PCSK9 puede ser regulada por las proteínas de unión al elemento de respuesta al esterol (SREBP-1/2) , que también controla la expresión de LDLR. [36]

Homeostasis del colesterol

Como regulador postraduccional negativo del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), la PCSK9 desempeña un papel importante en la homeostasis del colesterol . Tras la unión del colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) al receptor de LDL, el complejo LDLR-LDL resultante se internaliza. Cuando se expone al entorno ácido dentro del endosoma resultante, el LDLR adopta una conformación de horquilla. [40] Este cambio conformacional a su vez induce la disociación del complejo LDL-LDLR, lo que permite que el LDLR se recicle de nuevo a la membrana plasmática. La unión de la PCSK9 al LDLR de la superficie celular (a través del dominio EGF-A del LDLR) también induce la internalización del LDLR. Sin embargo, a diferencia de la unión de LDL, la PCSK9 evita que el LDLR experimente un cambio conformacional. Esta inhibición redirige el LDLR a un lisosoma donde se degrada. [40] Por lo tanto, la PCSK9 reduce la expresión de LDLR en la superficie celular y, por lo tanto, disminuye el metabolismo de las partículas LDL, lo que a su vez puede conducir a la hipercolesterolemia . [41] La PCSK9 también desempeña un papel importante en la producción de lipoproteína apoB rica en triglicéridos en el intestino delgado y la lipemia posprandial. [42] [43] [44]

Piel e inflamación

La lipoproteína ApoB , PCSK9 y los genes involucrados en la síntesis de colesterol se expresan en gran medida en la epidermis. [45] [46] La expresión cutánea de PCSK9 es probablemente importante para la formación adecuada de la barrera cutánea, ya que las ceramidas, los ácidos grasos libres y el colesterol son los tres componentes principales de la barrera lipídica epidérmica. [47] En consonancia con su función en la homeostasis del colesterol, existe un gradiente de expresión de PCSK9 en la epidermis. La PCSK9 se expresa de forma selectiva en los queratinocitos de la capa basal y espinosa, con poca o ninguna expresión en los queratinocitos de la capa granular. [45] A diferencia de los queratinocitos de la capa basal, los queratinocitos de la capa granular liberan grandes cantidades de colesterol y otros lípidos para formar un "mortero" rico en lípidos en el espacio intracelular entre los queratinocitos. [47] Además de su probable papel en la formación de la barrera lipídica epidérmica, la PCSK9 también se ha relacionado con la inflamación de la piel. Por ejemplo, las variantes genéticas de PCSK9 se han relacionado con la psoriasis, [45] y la disminución de la expresión de PCSK9 en los queratinocitos da como resultado un aumento de la expresión de IL-36G y otros mediadores inflamatorios derivados de los queratinocitos. [45]

Otras funciones de PCSK9

La PCSK9 también puede tener un papel en la diferenciación de las neuronas corticales. [5]

Importancia clínica

Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. Las partículas LDL se eliminan de la sangre cuando se unen a LDLR en la superficie de las células, incluidas las células hepáticas , y son absorbidas por las células. Cuando PCSK9 se une a un LDLR, el receptor se destruye junto con la partícula LDL. PCSK9 degrada LDLR al evitar el cambio conformacional en horquilla de LDLR. [48] Si PCSK9 no se une, el receptor regresará a la superficie de la célula y puede continuar eliminando partículas LDL del torrente sanguíneo. [49]

Otras variantes se asocian con una hipercolesterolemia familiar autosómica dominante rara (HCHOLA3). [50] [21] [51] Las mutaciones aumentan su actividad de proteasa, reduciendo los niveles de LDLR y previniendo la captación de colesterol en las células. [21]

En los seres humanos, la PCSK9 se descubrió inicialmente como una proteína expresada en el cerebro. [52] [53] Sin embargo, también se ha descrito en el riñón, el páncreas, el hígado y el intestino delgado. [53] Evidencias recientes indican que la PCSK9 se expresa en gran medida en las paredes arteriales como el endotelio , las células musculares lisas y los macrófagos , con un efecto local que puede regular la homeostasis vascular y la aterosclerosis. [54] [55] [56] En consecuencia, ahora está muy claro que la PCSK9 tiene efectos proateroscleróticos y regula la síntesis de lipoproteínas . [57]

Como la PCSK9 se une a LDLR, lo que impide la eliminación de partículas LDL del plasma sanguíneo, varios estudios han determinado el uso potencial de inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). [14] [53 ] [ 58] [59] [60] [61] [62] [63] Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra la enfermedad cardiovascular. [57] [64] [65]

Además de sus efectos sintéticos de lipoproteínas y proateroscleróticos, la PCSK9 está involucrada en el metabolismo de la glucosa y la obesidad , [66] regulación de la reabsorción de sodio en el riñón que es relevante en la hipertensión. [67] [68] Además, la PCSK9 puede estar involucrada en infecciones bacterianas o virales y sepsis. [69] [70] [71] En el cerebro, el papel de la PCSK9 todavía es controvertido y puede ser proapoptótico o protector en el desarrollo del sistema nervioso. [5] Se han detectado niveles de PCSK9 en el líquido cefalorraquídeo a un nivel 50-60 veces menor que en el suero. [72]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen PCSK9, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [8]

Inhibidores

Varios estudios han determinado el uso potencial de los inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia ). [14] [53] Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra la enfermedad cardiovascular. [57]

Los medicamentos inhibidores de PCSK9 ahora están aprobados por la FDA para tratar la hipercolesterolemia familiar. [15]

Como objetivo farmacológico

Los medicamentos pueden inhibir la PCSK9, lo que lleva a una reducción de las concentraciones de partículas LDL circulantes. Dado que muchos expertos creen que las concentraciones de partículas LDL son un factor desencadenante de enfermedades cardiovasculares como los ataques cardíacos , es plausible que estos medicamentos también puedan reducir el riesgo de dichas enfermedades. Ahora se están realizando estudios clínicos, incluidos ensayos clínicos de fase III , para describir el efecto de la inhibición de la PCSK9 en las enfermedades cardiovasculares y el perfil de seguridad y eficacia de los medicamentos. [74] [75] [76] [77] [78] Entre los inhibidores en desarrollo en diciembre de 2013 se encontraban los anticuerpos alirocumab , evolocumab , 1D05-IgG2 ( Merck ), RG-7652 y LY3015014, así como el terapéutico RNAi inclisiran . [79] Los inhibidores de la PCSK9 son terapias prometedoras para el tratamiento de personas que presentan intolerancia a las estatinas, o como una forma de evitar la dosis frecuente de estatinas para una mayor reducción de la concentración de LDL. [80] [81]

Una revisión publicada en 2015 concluyó que estos agentes, cuando se utilizan en pacientes con altas concentraciones de partículas LDL (y por lo tanto con un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular), parecen ser seguros y eficaces para reducir la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y los ataques cardíacos . [82] Sin embargo, una revisión de 2020 concluyó que, si bien el tratamiento con inhibidores de PCSK9 proporciona beneficios adicionales más allá de la terapia con estatinas máximamente tolerada en individuos de alto riesgo, [83] el uso de inhibidores de PCSK9 probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mortalidad. [84]

Regeneron Pharmaceuticals (en colaboración con Sanofi ) fue la primera en comercializar un inhibidor de PCSK9, y un competidor, Amgen, llegó al mercado un poco más tarde. Los precios eran muy altos, lo que inhibió la adopción. [15] Los medicamentos están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en particular la condición genética hipercolesterolemia familiar heterocigótica que causa niveles altos de colesterol y ataques cardíacos a una edad temprana. [20] Estos medicamentos fueron aprobados más tarde por la FDA para la reducción de eventos cardiovasculares, incluida una reducción en la mortalidad por todas las causas. [85]

En un metanálisis que incluyó datos de tres ensayos controlados aleatorizados, el inicio temprano de inhibidores de PCSK9 dentro de las 72 horas posteriores al evento coronario agudo junto con estatinas en dosis altas se asoció con una disminución más rápida de los niveles de colesterol 4 semanas después del evento cardíaco, lo que se tradujo en una reducción significativa de los reingresos hospitalarios posteriores al evento cardíaco agudo. [86]

Advertencia

Una advertencia de la FDA en marzo de 2014 sobre los posibles efectos adversos cognitivos de la inhibición de PCSK9 causó preocupación, ya que la FDA pidió a las empresas que incluyeran pruebas neurocognitivas en sus ensayos clínicos de fase III . [87]

Anticuerpos monoclonales

En 2014 se estaban realizando ensayos clínicos con varios anticuerpos monoclonales que se unen a la PCSK9 y la inhiben cerca del dominio catalítico . Entre ellos se encuentran evolocumab ( Amgen ), bococizumab ( Pfizer ) y alirocumab ( Sanofi / Regeneron Pharmaceuticals ). [73] En julio de 2015 , la UE aprobó estos fármacos, incluido Evolocumab/Amgen, según un informe de la agencia de noticias Medscape. Un metaanálisis de 24 ensayos clínicos ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra la PCSK9 pueden reducir el colesterol, los eventos cardíacos y la mortalidad por todas las causas. [82] Las directrices más recientes para el control del colesterol de la American Heart Association y el American College of Cardiology ahora proporcionan orientación sobre cuándo se deben considerar los inhibidores de la PCSK9, centrándose especialmente en los casos en los que las estatinas y la ezetimiba toleradas al máximo no logran la reducción de LDL deseada. [88]

Un posible efecto secundario del anticuerpo monoclonal podría ser la irritación en el lugar de la inyección. Antes de las infusiones, los participantes recibieron corticosteroides orales, bloqueadores de los receptores de histamina y paracetamol para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, que por sí solas causarán varios efectos secundarios. [89]

Imitadores de péptidos

Se han desarrollado péptidos que imitan el dominio EGFA del LDLR que se une a PCSK9 para inhibir PCSK9. [90]

Silenciamiento genético

El oligonucleótido antisentido PCSK9 aumenta la expresión de LDLR y disminuye los niveles de colesterol total circulante en ratones. [91] Un ácido nucleico bloqueado redujo los niveles de ARNm de PCSK9 en ratones. [92] [93] Los ensayos clínicos iniciales mostraron resultados positivos de ALN-PCS, que actúa mediante interferencia de ARN . [78] [94] [95]

En 2021, los científicos demostraron que la edición genética CRISPR puede reducir los niveles de colesterol LDL en sangre in vivo en monos Macaca fascicularis durante meses en un 60 % mediante la eliminación de PCSK9 en el hígado. [96] [97]

En 2023, un ensayo clínico demostró que la terapia génica VERVE-101 , que funciona a través de la edición genética CRISPR , podría reducir el colesterol LDL hasta en un 55% en voluntarios humanos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica . [98] [99]

Vacunación

Se ha desarrollado una vacuna que tiene como objetivo la PCSK9 para tratar las altas concentraciones de partículas LDL. La vacuna utiliza una VLP ( partícula similar a virus ) como portador inmunogénico de un péptido PCSK9 antigénico. Las VLP consisten en la capa externa de una partícula de virus pero carecen de un genoma viral y no pueden replicarse; pueden inducir respuestas inmunitarias sin causar infección. Los ratones y macacos vacunados con VLP de bacteriófagos que muestran péptidos derivados de PCSK9 desarrollaron anticuerpos IgG de alto título que se unieron a la PCSK9 circulante. La vacunación se asoció con reducciones significativas en el colesterol total, el colesterol libre, los fosfolípidos y los triglicéridos. [100]

Inhibidores de origen natural

El alcaloide vegetal berberina inhibe la transcripción del gen PCSK9 en hepatocitos humanos inmortalizados in vitro, [101] y reduce la PCSK9 sérica en ratones y hámsteres in vivo . [102] Se ha especulado [102] que esta acción contribuye a la capacidad de la berberina para reducir el colesterol sérico. [103] La anexina A2 , una proteína endógena, es un inhibidor natural de la actividad de PCSK9. [104]

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